TOPIRAMATO DOC*60CPR RIV 50MG

TOPIRAMATO DOC GENERICI COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antiepilettici, preparati antiemicranici.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 25 mg, 50 mg, 100 mg o 200 mg di topiramato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: metilcellulosa (E461) croscarmellosa sodica (E468) magnesio stearato (E470b) silice colloidale anidra (E551). Rivestimento: ipromellosa (E464) idrossipropilcellulosa (463) macrogol titanio diossido (E171) come colorante delle compresse da 50 mg e 100 mg: ferro ossido giallo (E172) come colorante delle compresse da 200 mg: ferro ossido rosso (E172)

ECCIPIENTI

Monoterapia negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di eta' superiore ai 6 anni con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie. Terapia aggiuntiva nei bambini a partire dai 2 anni di eta', negli adolescenti e negliadulti con crisi di origine parziale, con o senza generalizzazione se condaria o crisi tonico-cloniche generalizzate primarie e per il trattamento di crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut. Topiramato e' indicato negli adulti per la profilassi dell'emicrania dopo attentavalutazione delle possibili alternative terapeutiche. Topiramato non e' destinato al trattamento acuto.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo topiramato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Per la profilassi dell'emicrania in gravidanza e nelle donne in eta' fertile che non facciano uso di efficaci metodi contraccettivi.

POSOLOGIA

Posologia: si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose bassaseguita da aumenti graduali fino alla dose efficace. Dose e definizio ne del suo aumento graduale devono essere stabiliti in base alla risposta clinica. Non e' necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di topiramato per ottimizzare la terapia con TOPIRAMATO DOC Generici. In rare occasioni, l'aggiunta di topiramato a fenitoina puo' richiedere un aggiustamento della dose di fenitoina per raggiungere la risposta clinica ottimale. L'aggiunta o l'eliminazione di fenitoina e carbamazepina a topiramato come terapia aggiuntiva puo' richiedere un aggiustamento della dose di topiramato. In pazienti con o senza una storia di crisi epilettiche o di epilessia, i farmaci antiepilettici incluso topiramato devono essere sospesi gradualmente per minimizzare il rischio di crisi epilettiche o di un'aumentata frequenza delle crisi. Negli studi clinici, le dosi giornaliere sono state diminuite ad intervalli settimanali di 50-100 mg negli adulti con epilessia e di 25-50 mg negli adulti che ricevevano topiramato a dosi fino a 100 mg/die per la profilassi dell'emicrania. Negli studi clinici pediatrici, topiramato e' stato sospeso gradualmente in un periodo di 2-8 settimane. Epilessia: monoterapia. Generale: quando viene sospeso l'uso concomitante di farmaci antiepilettici (AED) per raggiungere la monoterapia con topiramato, occorre prendere in considerazione i potenziali effetti sul controllo delle crisi. A meno che per motivi di sicurezza non occorra sospendere improvvisamente la somministrazione dell'AED concomitante, si raccomanda di ridurne gradualmente la dose di circa un terzo ogni 2 settimane. Qualora siano sospesi medicinali con un effetto di induzione enzimatica, i livelli di topiramato aumenteranno. Se clinicamente indicato puo' essere necessaria una riduzione della dose di topiramato. Adulti:la dose e il suo aumento graduale devono essere stabiliti in base all a risposta clinica. Si deve iniziare con 25 mg da somministrare alla sera per 1 settimana. La dose deve essere, quindi, aumentata ad intervalli settimanali o bi-settimanali con incrementi di 25 o 50 mg/die, diviso in due somministrazioni. Se il paziente non tollera questo regime di incremento della dose, si puo' procedere con incrementi piu' piccoli o piu' distanziati nel tempo. La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato negli adulti e' compresa tra 100 e 200 mg/die, suddivisa in 2 somministrazioni. La dose giornaliera massima raccomandata e' di 500 mg/die suddivisa in 2 somministrazioni. Alcuni pazienti con forme refrattarie di epilessia hanno tollerato la monoterapia con topiramato a dosi giornaliere di 1.000 mg. Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti i pazienti adulti, anziani compresi, purche' non presentino malattie renali. Popolazione pediatrica (bambinidi eta' superiore ai 6 anni): la dose e la velocita' del suo aumento graduale nei bambini devono essere stabilite in base alla risposta clinica. Il trattamento dei bambini di eta' superiore ai 6 anni deve iniziare con 0,5-1 mg/kg da somministrare alla sera per la prima settimana. La dose deve essere quindi aumentata ad intervalli settimanali o bi-settimanali con incrementi di 0,5-1 mg/kg/die, diviso in due somministrazioni. Se il bambino non tollera questo regime di incremento della dose, si puo' procedere con incrementi piu' piccoli o piu' distanziati nel tempo. La dose iniziale raccomandata per la monoterapia con topiramato nei bambini di eta' superiore ai 6 anni e' di 100 mg/die in base alla risposta clinica (corrispondente a circa 2,0 mg/kg/die nei bambini da 6 a 16 anni). Epilessia: terapia aggiuntiva (crisi epilettiche diorigine parziale con o senza generalizzazione secondaria, crisi tonic o-cloniche generalizzate primarie, o crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut). Adulti: la terapia deve iniziare con 25 - 50 mg da somministrare alla sera per una settimana. E' stato riportato l'utilizzodi dosi iniziali piu' basse, ma non e' stato studiato sistematicament e. Successivamente, la dose deve essere aumentata di 25 - 50 mg/die a intervalli settimanali o bisettimanali e suddivisa in due somministrazioni. Alcuni pazienti possono raggiungere l'efficacia terapeutica con un'unica somministrazione giornaliera. Negli studi clinici condotti interapia aggiuntiva, 200 mg era la dose efficace piu' bassa. La dose g iornaliera abituale e' compresa fra 200 e 400 mg suddivisa in due somministrazioni. Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti i pazienti adulti, anziani compresi, purche' non presentino malattie renali (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica (bambini dai 2 anni di eta') La dose giornaliera totale raccomandata di topiramato cometerapia aggiuntiva varia da 5 a 9 mg/kg/die, divisa in 2 somministraz ioni. Si deve iniziare con 25 mg (o meno, sulla base di un intervallo di 1-3 mg/kg/die), da somministrare alla sera per la prima settimana. La dose deve, quindi, essere aumentata ad intervalli settimanali o bi-settimanali con incrementi di 1 - 3 mg/kg/die (divisi in due somministrazioni), per raggiungere la risposta clinica ottimale. Sono state valutate dosi giornaliere fino a 30 mg/kg/die che si sono dimostrate generalmente ben tollerate. Emicrania. Adulti: la dose giornaliera totale raccomandata di topiramato per la profilassi dell'emicrania e' di 100 mg/die, suddivisa in due somministrazioni. Si deve iniziare con 25 mg,da somministrare alla sera per 1 settimana. La dose deve essere quind i aumentata con incrementi di 25 mg/die, ad intervalli settimanali. Seil paziente non tollera questo regime di incremento della dose, si pu o' procedere con intervalli fra gli aggiustamenti della dose piu' distanziati nel tempo. Alcuni pazienti possono trarre beneficio da una dose totale giornaliera di 50 mg/die. I pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera totale fino a 200 mg/die. Questa dose puo' essere di beneficio in alcuni pazienti, tuttavia, si raccomanda cautela per un'aumentata incidenza degli effetti indesiderati. Pazienti pediatrici: Topiramato non e' raccomandato nel trattamento o nella prevenzione dell'emicrania nei bambini poiche' i dati di sicurezza e di efficacia sono insufficienti. Raccomandazioni generali per la dose di topiramato in popolazioni speciali di pazienti. Insufficienza renale: in pazienti con funzione renale compromessa (CLCR <= 70 mL/min) topiramato deve essere somministrato con cautela poiche' la clearance plasmatica e quella renaledi topiramato sono ridotte. I soggetti con compromissione renale nota possono richiedere un tempo superiore per raggiungere lo steady state a ciascuna dose. Si raccomanda meta' della consueta dose iniziale e d ella dose mantenimento (vedere paragrafo 5.2).

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 25 gradi C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita'.

AVVERTENZE

In situazioni nelle quali sia necessario da un punto di vista medico sospendere rapidamente topiramato, si raccomanda un monitoraggio adeguato (vedere paragrafo 4.2 per maggiori dettagli). Come con altri farmaci antiepilettici, alcuni pazienti possono manifestare un aumento dellafrequenza delle crisi o l'insorgenza di nuovi tipi di crisi con topir amato. Questi fenomeni possono essere la conseguenza di un sovradosaggio, di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli antiepilettici usati in concomitanza, della progressione della malattia, o di uneffetto paradosso. Durante il trattamento con topiramato e' molto imp ortante mantenere un'idratazione adeguata. L'idratazione puo' ridurre il rischio di nefrolitiasi (vedere di seguito). Un'idratazione adeguata prima e durante lo svolgimento di attivita', come l'esercizio fisicoo l'esposizione a temperature elevate, puo' ridurre il rischio di rea zioni avverse correlate al calore (vedere paragrafo 4.8). Oligoidrosi:e' stata segnalata oligoidrosi (sudorazione ridotta) in associazione all'uso di topiramato. La riduzione della sudorazione e ipertermia (l'aumento della temperatura corporea) possono presentarsi specialmente in bambini esposti ad elevate temperature ambientali. Disturbi dell'umore/Depressione: durante il trattamento con topiramato e' stato osservato un incremento dell'incidenza di disturbi dell'umore e di depressione. Suicidio/Ideazione suicidaria: nei pazienti trattati con antiepilettici in numerose indicazioni sono stati segnalati ideazione suicidariae comportamento suicida. Una metanalisi di studi clinici randomizzati controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha dimostrato un li eve aumento del rischio di ideazione suicidaria e di comportamento suicida. Non e' noto quale sia il meccanismo di questo rischio e i dati adisposizione non escludono la possibilita' di un aumentato rischio pe r topiramato. In studi clinici in doppio cieco, gli eventi correlati al suicidio (SREs: Suicide Related Events: ideazione suicidaria, tentativi di suicidio e suicidio) si sono verificati con una frequenza dello0,5% nei pazienti trattati con topiramato (46 su 8.652 pazienti tratt ati) e con un'incidenza circa 3 volte piu' elevata rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,2%; 8 su 4.045 pazienti trattati). I pazienti devono pertanto essere monitorati per riscontrare i segni di ideazione suicidaria e comportamento suicida, e si deve considerare un trattamento appropriato. I pazienti (e chi si occupa di loro) devono essere informati di richiedere assistenza medica nel caso in cui si manifestino segni di ideazione suicidaria o di comportamento suicida. Nefrolitiasi: alcuni pazienti, specialmente quelli con predisposizione alla nefrolitiasi, possono essere esposti a un piu' alto rischio di formazionedi calcoli renali e di manifestazioni e sintomi associati, quali coli che renali, dolore renale o dolore al fianco. I fattori di rischio perla nefrolitiasi comprendono calcoli renali pregressi o un'anamnesi fa miliare per nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori dirischio permette pero' di predire in modo attendibile la formazione d i calcoli durante la terapia con topiramato. Inoltre, i pazienti che assumono altri medicinali associati a nefrolitiasi possono essere esposti a un piu' alto rischio. Ridotta funzionalita' renale: in pazienti con funzione renale compromessa (CLCR <= 70 mL/min) topiramato deve essere somministrato con cautela poiche' la clearance plasmatica e quellarenale di topiramato sono ridotte. Per raccomandazioni posologiche sp ecifiche in soggetti con ridotta funzionalita' epatica, vedere paragrafo 4.2. Ridotta funzionalita' epatica: nei pazienti con compromissionedella funzionalita' epatica, topiramato deve essere somministrato con cautela dato che la clearance di topiramato puo' essere ridotta. Miop ia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso: in pazienti trattati con topiramato e' stata segnalata una sindrome da miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi comprendono un'insorgenza acuta di riduzione dell'acuita' visiva e/o dolore oculare. Lemanifestazioni oftalmiche possono includere miopia, riduzione di prof ondita' della camera anteriore dell'occhio, iperemia oculare (arrossamento) e aumento della pressione intraoculare. Puo' o meno essere presente midriasi. Questa sindrome puo' essere associata a versamento sopraciliare che comporta uno spostamento in avanti del cristallino e dell'iride, con glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi compaiono generalmente entro il primo mese di terapia con topiramato. Contrariamente al glaucoma primario ad angolo chiuso, che si verifica raramente al di sotto dei 40 anni, il glaucoma secondario ad angolo chiuso associato all'uso di topiramato e' stato riportato sia negli adulti sia nei bambini. Il trattamento comprende la sospensione di topiramato il piu'rapidamente possibile, secondo il giudizio del medico curante e l'ado zione di misure adeguate per ridurre la pressione intraoculare. In genere con queste misure la pressione intraoculare si riduce. Un'elevata pressione intraoculare di qualunque eziologia, se non trattata puo' comportare gravi conseguenze, compresa la perdita permanente della vista. E' necessario stabilire se pazienti con disturbi dell'occhio in anamnesi debbano essere trattati con topiramato. Difetti del campo visivo:difetti del campo visivo, indipendenti dalla pressione oculare elevat a, sono stati riportati in pazienti trattati con topiramato. Negli studi clinici, la maggior parte di questi eventi sono risultati reversibili dopo la sospensione del topiramato. Se in qualsiasi momento duranteil trattamento con topiramato si verificano difetti del campo visivo, occorre prendere in considerazione la sospensione del farmaco. Acidos i metabolica: il trattamento con topiramato e' associato ad acidosi metabolica ipercloremica, con gap non-anionico normale (cioe', diminuzione del livello sierico di bicarbonato al di sotto dell'intervallo di riferimento normale in assenza di alcalosi respiratoria). Questa riduzione di bicarbonato sierico e' dovuta all'effetto inibitorio di topiramato sull'anidrasi carbonica renale. In genere, la diminuzione di bicarbonato avviene nelle prime fasi del trattamento, sebbene possa verificarsi in qualunque momento della terapia. Tale diminuzione e' generalmente di grado da lieve a moderato (mediamente di 4 mmol/L a dosi di 100mg/die o superiori negli adulti e a circa 6 mg/kg/die nei pazienti pe diatrici). Raramente, la concentrazione sierica di bicarbonato nei pazienti e' scesa a valori inferiori a 10 mmol/L. Alcune condizioni o terapie che predispongono all'acidosi (quali patologie renali, gravi disturbi respiratori, status epilepticus, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogena o alcuni medicinali) possono sommarsi agli effetti di topiramato sulla riduzione del bicarbonato.

INTERAZIONI

Popolazione pediatrica: gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti. Effetti di topiramato sugli altri medicinali antiepilettici: l'aggiunta di topiramato ad altri antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, primidone) non ha alcun effetto sulle relative concentrazioni plasmatiche allo steady- state ,con l'eccezione di sporadici pazienti nei quali l'aggiunta di topiram ato a fenitoina puo' determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Questo e' probabilmente da attribuirsi all'inibizione di un'isoforma polimorfa di un enzima specifico (CYP2C19). Di conseguenza, ogni paziente in trattamento con fenitoina che mostra segni o sintomi clinici di tossicita', deve essere sottoposto al monitoraggio dei livelli di fenitoina. Uno studio di interazione farmacocinetica in pazienti epilettici ha mostrato che l'aggiunta di topiramato a lamotrigina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica allo steady-state di lamotrigina a dosi di topiramato comprese fra 100 e 400 mg/die. Inoltre, non e' stata osservata alcuna variazione della concentrazione plasmatica allo steady-state di topiramato durante o dopo la sospensione del trattamento con lamotrigina (alla dose media di 327 mg/die). Topiramato inibisce l'enzima CYP2C19 e puo' interferire con altresostanze metabolizzate attraverso questo enzima (ad es. diazepam, imi pramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo). Effetti di altri medicinali antiepilettici su topiramato Fenitoina e carbamazepina riducono laconcentrazione plasmatica di topiramato. L'aggiunta o l'eliminazione di fenitoina o carbamazepina alla terapia con topiramato puo' richiedere un aggiustamento della dose di quest'ultimo. Questo deve essere fatto aumentando gradualmente la dose fino all'effetto clinico. L'aggiunta o l'eliminazione di acido valproico non produce variazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di topiramato, e, pertanto, non richiede un aggiustamento della dose di topiramato. I risultati di queste interazioni sono riassunti qui di seguito. Aed co-somministrati: fenitoina; concentrazione di aed: nessun effetto sulla concentrazione plasmatica (variazione <= 15%)**; concentrazione di topiramato: riduzione delle concentrazioni plasmatiche. Aed co-somministrati: carbamazepina (cbz); concentrazione di aed: nessun effetto sulla concentrazione plasmatica (variazione <= 15%); concentrazione di topiramato: riduzione delle concentrazioni plasmatiche. Aed co- somministrati:acido valproico; concentrazione di aed: nessun effetto sulla concentr azione plasmatica (variazione <= 15%); concentrazione di topiramato: nessun effetto sulla concentrazione plasmatica (variazione <= 15%). Aedco-somministrati: lamotrigina; concentrazione di aed: nessun effetto sulla concentrazione plasmatica (variazione <= 15%); concentrazione ditopiramato: nessun effetto sulla concentrazione plasmatica (variazion e <= 15%). Aed co-somministrati: fenorbitale; concentrazione di aed: nessun effetto sulla concentrazione plasmatica (variazione <= 15%); concentrazione di topiramato: non studiato. Aed co-somministrati: primidone; concentrazione di aed: nessun effetto sulla concentrazione plasmatica (variazione <= 15%); concentrazione di topiramato: non studiato. ** = aumento delle concentrazioni plasmatiche in alcuni pazienti; aed =(antiepileptic drug) farmaci antiepilettici. Altre interazioni farmac ologiche. Digossina: in uno studio a dose singola, l'area sotto la curva (AUC) della concentrazione sierica di digossina si e' ridotta del 12% per la contemporanea somministrazione di topiramato. La rilevanza clinica di questa osservazione non e' stata stabilita. Quando topiramato e' aggiunto o tolto a pazienti in terapia con digossina, si deve fare particolare attenzione al monitoraggio routinario della digossina sierica. Farmaci depressivi dell'SNC: la somministrazione concomitante di topiramato e alcol o altri medicinali depressivi dell'SNC non e' stata valutata in studi clinici. Si raccomanda di non assumere topiramatoin concomitanza con alcol o con altri medicinali depressivi dell'SNC. Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) In caso di co-somministra zione di topiramato ed Erba di San Giovanni si puo' verificare il rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche con conseguente perdita di efficacia. Non ci sono studi clinici che abbiano valutato questa possibile interazione. Contraccettivi orali: in uno studio di interazione farmacocinetica condotto in volontarie sane che assumevano contemporaneamente un contraccettivo orale contenente noretisterone (NET) 1mg + etinilestradiolo 35 mcg (EE), topiramato, somministrato a dosi c omprese fra 50 e 200 mg/die in assenza di altri farmaci, non e' stato associato a variazioni statisticamente significative dell'esposizione media (AUC) a ciascun componente del contraccettivo orale. In un altrostudio, l'esposizione a EE e' stata ridotta in modo statisticamente s ignificativo con dosi di 200, 400 e 800 mg/die (rispettivamente 18%, 21% e 30%), quando somministrato come terapia aggiuntiva in pazienti epilettiche in trattamento con acido valproico. In entrambi gli studi, topiramato (50-200 mg/die in volontarie sane e 200-800 mg/die in pazienti con epilessia) non ha inciso significativamente sull'esposizione a NET. Benche' vi fosse una riduzione dose-dipendente nell'esposizione aEE a dosi comprese fra 200 e 800 mg/die (in pazienti con epilessia), non e' stata osservata alcuna variazione significativa dose-dipendentenell'esposizione a EE a dosi comprese fra 50 e 200 mg/die (in volonta rie sane). Non e' nota la rilevanza clinica delle variazioni riscontrate. Nelle pazienti che assumono contraccettivi orali in associazione con topiramato, si deve considerare la possibilita' di una riduzione dell'efficacia contraccettiva e di un aumento dello spotting. Alle pazienti che assumono contraccettivi a base di estrogeni deve essere chiesto di segnalare ogni variazione dell'andamento del sanguinamento. L'efficacia contraccettiva puo' essere ridotta anche in assenza di spotting. Litio: in volontari sani e' stata osservata una riduzione dell'esposizione sistemica al litio (18% dell'AUC) in corso di somministrazione concomitante di topiramato 200 mg/die. Nei pazienti con disturbo bipolare, la farmacocinetica del litio non e' stata influenzata dal trattamento con topiramato a dosi di 200 mg/die; tuttavia, si e' osservato unaumento dell'esposizione sistemica (26% dell'AUC) a seguito di dosi d i topiramato fino a 600 mg/die. In caso di somministrazione concomitante di topiramato i livelli di litio devono essere monitorati. Risperidone. Studi di interazione tra farmaci condotti con dose singola in volontari sani e con dosi multiple in pazienti con disturbo bipolare, hanno riportato risultati simili.

EFFETTI INDESIDERATI

La sicurezza di topiramato e' stata valutata dal database di studi clinici costituito da 4.111 pazienti (3.182 in terapia con topiramato e 929 con placebo) che hanno preso parte a 20 studi in doppio cieco e 2.847 pazienti arruolati in 34 studi in aperto, rispettivamente con topiramato come trattamento aggiuntivo per crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, crisi epilettiche parziali, crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut, monoterapia per epilessia di nuova o recente diagnosi o profilassi dell'emicrania. La maggior parte delle reazioni avverse da farmaci (ADR) erano di grado da lieve a moderato. Le ADR identificate negli studi clinici e durante l'esperienza post-marketing (indicate da un *"), sono elencate di seguito in base alla loro incidenza negli studi clinici. La frequenza viene attribuita come segue: Molto comune >=1/10 Comune >=1/100, <1/10 Non comune >=1/1.000, <1/100 Raro >=1/10.000, <1/1.000 Non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Le ADR piu' comuni (quelle con un'incidenza >5% e superiore a quella osservata per il placebo in almeno un'indicazione negli studi controllati in doppio cieco con topiramato), comprendono: anoressia, riduzione dell'appetito, bradifrenia, depressione, disturbo del linguaggio espressivo, insonnia, coordinazione anomala, disturbo dell'attenzione, capogiro, disartria, disgeusia, ipoestesia, letargia, compromissione della memoria, nistagmo, parestesia, sonnolenza, tremore, diplopia, vista offuscata, diarrea, nausea, affaticamento, irritabilita' e calo ponderale. Topiramato: reazioni avverse da farmaco. Infezioni e infestazioni. Molto comune: rinofaringite*. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia