TOVASTIBE*30CPR RIV 10MG+80MG

TOVASTIBE COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze modificatrici dei lipidi, associazioni.

PRINCIPI ATTIVI

Tovastibe 10 mg/10 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di atorvastatina (come calcio triidrato). Tovastibe 10 mg/20 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di atorvastatina (come calcio triidrato). Tovastibe 10 mg/40 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di atorvastatina (come calcio triidrato). Tovastibe 10 mg/80 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di ezetimibe e 80 mg di atorvastatina(come calcio triidrato). Eccipienti con effetti noti: ogni compressa rivestita con film di Tovastibe 10 mg/10 mg contiene 2,74 mg di lattosio. Ogni compressa rivestita con film di Tovastibe 10 mg/20 mg contiene 3,76 mg di lattosio. Ogni compressa rivestita con film di Tovastibe 10 mg/40 mg contiene 5,81 mg di lattosio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina 101 (E460), mannitolo (E 421), carbonato di calcio (170), croscarmellosa sodica (E468), idrossipropilcellulosa (E463), polisorbato 80 (E433), ossido di ferro giallo (E172), magnesio stearato (E470b), povidone K29/32 (E1201), sodio laurilsolfato (E487). Rivestimento della compressa. Tovastibe 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg. Opadry OY-L-28900 White composto da: lattosio monoidrato, ipromellosa 2910 (E464), titanio diossido (E171),macrogol 4000 (E1521). Tovastibe 10 mg/80 mg. DrCoat FCU composto da: ipromellosa 2910, titanio diossido (E171), talco (E553b), macrogol (4 00), ferro ossido giallo (E172).

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia: Tovastibe in aggiunta alla dieta e' indicato come terapia sostitutiva per il trattamento di adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote e omozigote familiare e non familiare) o con iperlipidemia mista gia' controllata con atorvastatina ed ezetimibe, somministrati simultaneamente allo stesso livello di dose, ma come prodotti separati.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipientielencati nel paragrafo 6.1. Il trattamento con Tovastibe e' controind icato durante la gravidanza e l'allattamento e nelle donne in eta' fertile, che non fanno uso di adeguate misure contraccettive (vedere il paragrafo 4.6). Tovastibe e' controindicato nei pazienti con epatopatiaattiva o con innalzamenti persistenti inspiegati dei livelli delle tr ansaminasi sieriche eccedenti di 3 volte il limite superiore della norma (LSN) e nei pazienti trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.

POSOLOGIA

Posologia: la dose raccomandata di Tovastibe e' di 1 compressa al giorno. La dose massima raccomandata di Tovastibe e' di 10 mg/80 mg al giorno. Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Tovastibe. Tovastibe non e' adatto per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, devono essere attuati unicamente con i monocomponenti e, solo dopo aver stabilito la giusta dose, e' possibile il passaggio all'associazione con dose fissa del dosaggio appropriato. Anziani: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere il paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: non sono disponibili dati sufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza di Tovastibe nei bambini e negli adolescenti (vedere il paragrafo 5.2). Nessun dato disponibile. Pazienti con compromissione epatica: Tovastibe non e' raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Child Pugh >= 7, vedere i paragrafi 4.4. e 5.2). Tovastibe e' controindicato nei pazienti con epatopatia attiva (vedere il paragrafo 4.3). Pazienti con compromissione renale: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere il paragrafo 5.2). Co-somministrazione con sequestranti di acidi biliari: la somministrazione di Tovastibe deve avvenire >= 2 ore prima o >= 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari. Co-somministrazione con altri medicinali: nei pazienti che assumono gli agenti antivirali antiepatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per la profilassi dell'infezione da citomegalovirus in concomitanza con atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/die (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). Modo di somministrazione: Tovastibe e' destinato alla somministrazione orale. La compressa deve essere deglutita con un quantitativo sufficiente di liquido (ad es. un bicchiere d'acqua). Tovastibe puo' essere somministratocome dose singola in qualsiasi momento della giornata (preferibilment e sempre alla stessa ora), con o senza cibo.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe e una statina. Tuttavia, casi di rabdomiolisi sono stati segnalati molto raramente in pazienti in monoterapia con ezetimibe e molto raramente nei pazienti in cui ezetimibe veniva usato in associazione con altri agenti noti per essere associati ad un aumento del rischio di rabdomiolisi. L'atorvastatina, analogamente ad altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, puo' in rare circostanze produrre effetti sulla muscolatura scheletrica e causare mialgia, miosite e miopatia, con possibile evoluzione in rabdomiolisi, una condizione potenzialmentepericolosa per la vita caratterizzata da livelli notevolmente elevati di creatina fosfochinasi (CPK) (> 10 volte il LSN), mioglobinemia e m ioglobinuria, condizioni che possono portare a insufficienza renale. Casi di miopatia necrotizzante immunomediata (MNIM) sono stati segnalati molto raramente durante o dopo il trattamento con statine, inclusa l'atorvastatina. La MNIM e' caratterizzata clinicamente da debolezza dei muscoli prossimali e da un'elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. Prima deltrattamento: Tovastibe deve essere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di CPK deve essere misurato prima dell'inizio del trattamento nei casi seguenti: compromissione renale; ipotiroidismo; anamnesi personale o familiare di patologie muscolari ereditarie; anamnesi di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato; anamnesi di episodi pregressi di epatopatia e/o consumo di quantita' rilevanti di alcol; nell'anziano (eta' superiore a 70 anni), la necessita' di tale misurazione deve essere valutata in funzione della presenza di altri fattori predisponenti per la rabdomiolisi; situazioni in cui potrebbe verificarsi unaumento dei livelli plasmatici, come nel caso di interazioni (vedere il paragrafo 4.5) e di popolazioni speciali, incluse le sottopopolazioni genetiche (vedere il paragrafo 5.2). Nei casi suddetti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al possibilebeneficio e, in tal caso, si raccomanda il monitoraggio clinico del p aziente. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale(> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato. Misurazi one dei livelli di creatina fosfochinasi: i livelli di creatina fosfochinasi (CPK) non devono essere misurati dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento della CPK, poiche' cio' puo' rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), questi devono essere misurati nuovamente entro 5-7 giorni per unaconferma dei risultati. Monitoraggio durante il trattamento: i pazien ti devono essere invitati a segnalare tempestivamente eventuali manifestazioni di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se i segni e i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione del trattamento con Tovastibe. Se duranteil trattamento con Tovastibe il paziente riferisce la comparsa di tal i sintomi, occorre misurare i livelli di CPK. In caso di livelli significativamente elevati di CPK (> 5 volte il LSN) il trattamento deve essere interrotto. L'interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione in caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i livelli di CPK rimangono <=5 volte il LSN. Se la sintomatologia regredisce e i livelli di CPK tornano alla normalita', si puo' prendere in considerazione la reintroduzione di Tovastibe o l'introduzione di un altro medicinale a base di statina, alla dose piu' bassa e sotto stretto monitoraggio. La somministrazione di Tovastibedeve essere interrotta qualora si verifichi un aumento clinicamente s ignificativo dei livelli di CPK (> 10 volte il LSN) o in caso di rabdomiolisi diagnosticata o sospetta. Trattamento simultaneo con altri medicinali: a causa della presenza di atorvastatina in Tovastibe, il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta quando l'atorvastatina viene somministrata in concomitanza con determinati medicinali, che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, come i potenti inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell'HIV come ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ledipasvir/sofosbuvir ecc.). Il rischio di sviluppare miopatia puo' inoltre aumentare con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, di antiviraliper il trattamento dell'epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elba svir/grazoprevir), di eritromicina o ezetimibe. Ove possibile, deve essere preso in considerazione l'impiego di terapie alternative (prive di interazioni) a questi medicinali. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con Tovastibe sia necessaria, si devono valutare accuratamente i rischi e i benefici del trattamento di associazione. Quando ai pazienti vengono somministrati medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l'impiegodi una dose massima di Tovastibe piu' bassa. Inoltre, nel caso in cui vengano utilizzati potenti inibitori di CYP3A4, occorre valutare l'im piego di una dose iniziale di Tovastibe piu' bassa e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti (vedere il paragrafo 4.5). Tovastibe non deve essere co-somministrato con formulazioni di acido fusidico per via sistemica o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidicoper via sistemica e' considerato essenziale, il trattamento con stati na deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere il paragrafo 4.5). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilita' muscolare. La terapia con statina puo' essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali e' necessario l'uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessita' di co- somministrazione di Tovastibe e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso e sotto stretto controllo medico.

INTERAZIONI

Interazioni farmacodinamiche: molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Medicinali o prodotti a base di erbe, che inibiscono alcuni enzimi (ad es. CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es. OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i medicinali usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con atorvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Interazioni farmacocinetiche: non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Effetti di altri medicinali su Tovastibe. Ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento diezetimibe, ma non ha avuto effetto sulla sua biodisponibilita'. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento non e' considerata clinicamente significativa. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l'area media sotto la curva (AUC) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. La riduzione incrementale del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiunta di ezetimibe alla colestiramina puo' essere attenuata da questa interazione (vedere il paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio condotto su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola da 10 mg di ezetimibe ha prodotto un incremento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) della AUC media per ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo, proveniente da un altro studio e trattata solo con ezetimibe (n=17). In un differente studio, un paziente sottoposto a trapianto renale con insufficienza renale grave, in terapia con ciclosporina econ diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione a ezetimibe totale 12 volte superiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati solo con ezetimibe. In uno studio crossover a due periodi condotto su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha prodotto un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati condotti studi controllati sull'effetto della co-somministrazione di ezetimibe sull'esposizione a ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. Deve essere usata cautela quando si inizia il trattamento con Tovastibe nel contesto di una terapia con ciclosporina impone cautela. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Tovastibe e ciclosporina (vedere il paragrafo 4.4). Fibrati: la co-somministrazione di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato in modo modesto le concentrazioni totali di ezetimibe, rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte. Sebbene tali aumentinon siano considerati clinicamente significativi, la co- somministraz ione di Tovastibe con fibrati non e' raccomandata. Atorvastatina. Effetti della co-somministrazione di medicinali sull'atorvastatina: l'atorvastatina e' metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed e' un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina e'anche identificata come substrato della proteina di resistenza multif armaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), che puo' limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina (vedere il paragrafo 5.2). La co-somministrazionedi medicinali che agiscono come inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto puo' determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un maggiore rischio di sviluppare miopatia. Questo rischio puo' aumentare anche in caso di somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali potenzialmente in grado di indurre miopatia, come i derivati dell'acido fibrico ed ezetimibe (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Inibitori di CYP3A4: e' stato dimostrato che potenti inibitori di CYP3A4 determinano un aumento marcato delle concentrazioni di atorvastatina (vedere le informazioni specifiche indicate di seguito). La co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali usati nel trattamento dell'HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell'HIV (inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) deve essere evitata laddove possibile. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinalicon atorvastatina non puo' essere evitata occorre valutare l'impiego di dosi iniziali e massime di atorvastatina inferiori e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente. La somministrazione di moderati inibitori di CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) puo' indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. E' stato osservato un maggiore rischio di miopatia durante l'uso di eritromicina in associazione con statine. Non sonostati condotti studi di interazione atti a valutare gli effetti di am iodarone o verapamil su atorvastatina. Sia amiodarone sia verapamil sono noti per il loro effetto inibitorio sull'attivita' di CYP3A4 e la co-somministrazione con Tovastibe puo' determinare una maggiore esposizione ad atorvastatina. E' pertanto necessario considerare l'impiego diuna dose massima di Tovastibe piu' bassa e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente in caso di uso concomitante con moderati inibitori di CYP3A4. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dopo l'inizio del trattamento o successivamente all'aggiustamento della dose dell'inibitore. Inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP): la somministrazione concomitante di medicinali inibitori di BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) puo' determinare un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e un aumento del rischio di sviluppare miopatia; pertanto, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di atorvastatina in base alla dose prescritta.

EFFETTI INDESIDERATI

Elenco delle reazioni avverse. Le frequenze sono classificate come: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, < 1/10); non comune (>=1/1000, <1/100); raro (>=1/10,000, < 1/1000); molto raro (<1/10,000) e non not o (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni e infestazioni. Nasofaringite. Atorvastatina: comune. Patologie del sistema emolinfopoietico. Trombocitopenia. Atorvastatina:raro; ezetimibe: non noto*. Disturbi del sistema immunitario. Reazion i allergiche. Atorvastatina: comune. Reazioni anafilattiche. Atorvastatina: molto raro. Ipersensibilita', inclusa eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema. Ezetimibe: non noto*. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Iperglicemia. Atorvastatina: comune. Ipoglicemia, incremento ponderale, anoressia. Atorvastatina: non comune. Riduzione dell'appetito. Ezetimibe: non comune. Disturbi psichiatrici. Incubi, insonnia. Atorvastatina: non comune. Depressione. Ezetimibe: non noto*. Patologie del sistema nervoso. Cefalea. Atorvastatina: comune; ezetimibe + statina: comune. Capogiri. Atorvastatina: non comune; ezetimibe: non noto*. Ipoestesia, disgeusia, amnesia. Atorvastatina: non comune. Parestesie. Atorvastatina: non comune; ezetimibe: non noto*; ezetimibe + statina: non comune. Neuropatia periferica. Atorvastatina: raro. Patologie dell'occhio. Visione offuscata. Atorvastatina: non comune. Disturbi visivi. Atorvastatina: raro. Patologie dell'orecchio e dellabirinto. Tinnito. Atorvastatina: non comune. Perdita dell'udito. At orvastatina: molto raro. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Dolore faringolaringeo, epistassi. Atorvastatina: comune. Tosse.Ezetimibe: non comune. Dispnea. Ezetimibe: non noto*. Patologie gastr ointestinali. Flatulenza, diarrea. Atorvastatina: comune; ezetimibe: comune. Stipsi. Atorvastatina: comune; ezetimibe: non noto*. Nausea, dispepsia. Atorvastatina: comune; ezetimibe: non comune. Vomito, eruttazione. Atorvastatina: non comune. Pancreatite. Atorvastatina: non comune; ezetimibe: non noto*. Dolore addominale. Atorvastatina: non comune;ezetimibe: comune. Malattia da reflusso gastroesofageo. Ezetimibe: no n comune. Secchezza delle fauci, gastrite. Ezetimibe + statina: non comune. Patologie epatobiliari. Epatite. Atorvastatina: non comune; ezetimibe: non noto*. Colestasi. Atorvastatina: raro. Insufficienza epatica. Atorvastatina: molto raro. Colelitiasi, colecistite. Ezetimibe: nonnoto*. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Orticaria, er uzioni cutanee, prurito. Atorvastatina: non comune; ezetimibe + statina: non comune. Alopecia. Atorvastatina: non comune. Edema angioneurotico, dermatite bollosa inclusa sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Atorvastatina: raro. Eritema multiforme. Atorvastatina: raro; ezetimibe: non noto*. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Artralgia, spasmi muscolari. Atorvastatina: comune; ezetimibe: non comune. Gonfiore articolare. Atorvastatina: comune. Dolore a un arto, dolore dorsale. Atorvastatina: comune; ezetimibe + statina: non comune. Affaticamento muscolare. Atorvastatina: non comune. Debolezza muscolare. Atorvastatina: non comune; ezetimibe + statina: non comune. Dolore al collo. Atorvastatina: non comune; ezetimibe: non comune. Mialgia. Atorvastatina: comune; ezetimibe: non noto*; ezetimibe + statina: comune. Miosite, tendinopatia (talvolta complicata da rottura). Atorvastatina: raro. Miopatia necrotizzante immuno-mediata. Atorvastatina: non noto. Miopatia/rabdomiolisi/ lacerazione muscolare. Atorvastatina: raro; ezetimibe: non noto*. Sindrome simil-lupoide. Atorvastatina: molto raro. Patologie dell'apparato riproduttivoe della mammella. Ginecomastia. Atorvastatina: molto raro. Patologie vascolari. Vampate di calore, ipertensione. Ezetimibe: non comune. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione.Edema periferico. Atorvastatina: non comune; ezetimibe + statina: non comune. Astenia. Atorvastatina: non comune; ezetimibe: non noto*; eze timibe + statina: non comune. Dolore toracico. Atorvastatina: non comune; ezetimibe: non comune. Affaticamento. Atorvastatina: non comune; ezetimibe: comune. Malessere, piressia. Atorvastatina: non comune. Dolore. Ezetimibe: non comune. Esami diagnostici. Anomalie dei test di funzionalita' epatica, aumento della creatinfosfochinasi ematica. Atorvastatina: comune. Presenza di leucociti nelle urine. Atorvastatina: non comune. Aumento di ALT e/o AST. Ezetimibe: non comune; ezetimibe + statina: comune. Aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento dellagamma- glutamiltransferasi, anomalie dei test di funzionalita' epatic a. Ezetimibe: non comune. * Esperienza post-marketing (con o senza statina). Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi: disfunzione sessuale; depressione; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in associazione a terapia a lungo termine (vedere il paragrafo 4.4); diabete mellito: la frequenza dipendera' dalla presenza o dall'assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno >= 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m, aumento dei trigliceridi, anamnesi di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato al sito https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile: le donne in eta' fertile devono usare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere il paragrafo 4.3). Gravidanza: Tovastibe e' controindicato durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Tovastibe durante la gravidanza. Atorvastatina: la sicurezza nelle donne in gravidanza non e' stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina sulle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicita' sulla riproduzione (vedere il paragrafo 5.3). Il trattamento materno con atorvastatina puo' ridurre nel feto i livelli di mevalonato, precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi e' un processo cronico e, di norma, l'interruzione di medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avereun impatto ridotto sul rischio a lungo termine, associato a ipercoles terolemia primaria. Ezetimibe: non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Gli studi sugli animali sull'uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti od indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, sulla nascita o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: Tovastibe e' controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina: non e' noto se l'atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivisono simili a quelle rilevate nel latte (vedere il paragrafo 5.3). Ez etimibe: studi sui ratti hanno evidenziato che ezetimibe e' escreto nel latte materno. Non e' noto se ezetimibe sia escreto nel latte materno umano. Fertilita': non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti di Tovastibe sulla fertilita' umana. In studi su animali, ezetimibe o atorvastatina non hanno prodotto alcun effetto sulla fertilita' maschile e femminile.