TRIXEO AEROSPHERE*1INAL 120D

TRIXEO AEROSPHERE 5 MICROGRAMMI/7,2 MICROGRAMMI/160 MICROGRAMMI SOSPENSIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci per malattie ostruttive delle vie aeree, adrenergici in associazione ad anticolinergici comprese le triple associazioni con corticosteroidi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni singola erogazione (dose somministrata dall'erogatore) contiene 5microgrammi di formoterolo fumarato diidrato, glicopirronio bromuro 9 microgrammi, equivalenti a 7,2 microgrammi di glicopirronio e budeson ide 160 microgrammi. Cio' corrisponde a una dose controllata di 5,3 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato, glicopirronio bromuro 9,6 microgrammi, equivalenti a 7,7 microgrammi di glicopirronio e budesonide 170 microgrammi. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Norflurano 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, cloruro di calcio.

ECCIPIENTI

Trixeo Aerosphere e' indicato come trattamento di mantenimento in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a severa, che non sono adeguatamente trattati con un'associazione di un corticosteroide per via inalatoria e un beta2-agonista a lunga durata d'azione o un'associazione di un beta2-agonista a lunga durata d'azione e un antagonista del recettore muscarinico a lunga duratad'azione (per gli effetti sul controllo dei sintomi e la prevenzione delle riacutizzazioni vedere paragrafo 5.1).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

Posologia: la dose massima e raccomandata e' di due inalazioni due volte al giorno (due inalazioni al mattino e due inalazioni alla sera). Se viene saltata una dose, questa deve essere assunta non appena possibile e la dose successiva deve essere assunta alla solita ora. Non assumere una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Popolazioni speciali. Anziani: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale:questo medicinale puo' essere utilizzato alla dose raccomandata in pa zienti con compromissione renale da lieve a moderata. Puo' essere utilizzato anche alla dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio finale che richiede dialisi,solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere para grafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Questo medicinale puo' essereutilizzato alla dose raccomandata in pazienti con compromissione epat ica da lieve a moderata. Puo' essere utilizzato anche alla dose raccomandata nei pazienti con compromissione epatica severa, solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica Non vi e' un uso indicato di questo medicinale nei bambini e negli adolescenti (al di sotto dei 18 anni di eta') per l'indicazione della BPCO. Modo di somministrazione: per uso inalatorio. Istruzioni per l'uso: per garantire una corretta somministrazione del medicinale, un medico o altro operatore sanitario deve mostrare alpaziente come usare correttamente l'inalatore e controllare regolarme nte l'adeguatezza della tecnica d'inalazione del paziente. Al pazientedeve essere raccomandato di leggere con attenzione il foglio illustra tivo e seguire le istruzioni per l'uso come indicato nello stesso. Nota. E' importante istruire il paziente a: non usare l'inalatore se l'agente essiccante, contenuto nella sacchetta in alluminio, e' fuoriuscito dalla confezione. Per ottenere i migliori risultati, l'inalatore deve essere a temperatura ambiente prima dell'uso; caricare l'inalatore agitandolo ed erogando nell'aria quattro volte prima del primo utilizzoo due volte quando l'inalatore non e' stato usato per piu' di sette g iorni, dopo il lavaggio settimanale o se e' caduto; sciacquarsi la bocca con acqua dopo avere inalato la dose per ridurre al minimo il rischio di infezione da candida nel tratto orofaringeo. Non ingoiare. Con l'erogazione di Trixeo Aerosphere, un volume della sospensione viene espulso dal contenitore pressurizzato. Quando il paziente inala attraverso il boccaglio azionando contemporaneamente l'inalatore, la sostanza entra nelle vie aeree con l'aria inspirata. I pazienti che hanno difficolta' a coordinare erogazione e inalazione possono usare Trixeo Aerosphere con un distanziatore al fine di garantire la corretta somministrazione del prodotto. Trixeo Aerosphere puo' essere usato con dispositivi distanziatori tra cui Aerochamber Plus Flow-Vu (vedere paragrafo 5.2).

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 30 gradi C. Non esporre a temperature superiori a 50 gradi C. Non perforare il contenitore pressurizzato. Conservare in luogo asciutto.

AVVERTENZE

Non per uso acuto: questo medicinale non e' indicato per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo, ad es. come terapia di soccorso. Broncospasmo paradosso: la somministrazione di formoterolo/glicopirronio/budesonide puo' produrre broncospasmo paradosso con immediato respiro sibilante e affannoso dopo la somministrazione e puo' essere potenzialmente letale. Il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto immediatamente se si verifica broncospasmo paradosso. Il paziente deve essere valutato e deve essere istituita una terapia alternativa, se necessario. Peggioramento della malattia: si raccomanda di non interrompere bruscamente il trattamento con questo medicinale. Se i pazienti trovano il trattamento inefficace, devono continuarlo, ma richiedere un parere medico. L'aumento dell'uso di broncodilatatori al bisogno e' indice di un peggioramento delle condizioni di base e giustifica una rivalutazione della terapia. Il peggioramento improvviso e progressivo dei sintomi della BPCO e' potenzialmente pericoloso per la vita eil paziente deve essere urgentemente sottoposto a valutazione medica. Effetti cardiovascolari. Effetti cardiovascolari quali aritmie cardia che, ad es. fibrillazione atriale e tachicardia, possono essere osservati dopo la somministrazione di antagonisti del recettore muscarinico e simpaticomimetici, inclusi glicopirronio e formoterolo. Questo medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative non controllate e severe come cardiopatia ischemica instabile, infarto miocardico acuto, cardiomiopatia, aritmie cardiache e insufficienza cardiaca severa. Si deve inoltre usare cautela quando si trattano pazienti con prolungamento dell'intervallo QTc noto o sospetto (QTc > 450 millisecondi per i maschi, o > 470 millisecondi per le femmine), congenito o indotto da medicinali. Effettisistemici da corticosteroidi. Effetti sistemici si possono verificare con qualsiasi corticosteroide inalato, soprattutto a dosi elevate pre scritte per lunghi periodi. La comparsa di questi effetti e' molto meno probabile con il trattamento per via inalatoria che con i corticosteroidi per via orale. I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, manifestazioni cushingoidi, soppressione surrenalica, riduzione della densita' minerale ossea, cataratta e glaucoma. Devono essere presi in considerazione i potenziali effetti sulla densita' ossea specialmente in pazienti trattati con alte dosi per periodi prolungati, con coesistenti fattori di rischio per l'osteoporosi. Disturbi visivi: con l'uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, e' necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause, che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l'uso di corticosteroidi sistemici e topici (vedere paragrafo 4.8). Passaggio dalla terapia orale. Particolare attenzione e' necessaria per i pazienti che assumevano precedentemente steroidi per via orale, poiche' possono rimanere a rischio di compromissione della funzione surrenalica perun considerevole periodo di tempo. Anche i pazienti che abbiano richi esto una terapia con corticosteroidi ad alto dosaggio o un trattamentoprolungato alla dose massima raccomandata di corticosteroidi per via inalatoria possono essere a rischio. Questi pazienti possono presentare segni e sintomi di insufficienza surrenalica quando esposti a stressgrave. Considerare una copertura aggiuntiva con corticosteroidi siste mici durante periodi di stress o chirurgia d'elezione. Polmonite nei pazienti con BPCO: un aumento dell'incidenza di polmonite, inclusa polmonite che necessita di ospedalizzazione, e' stata osservata in pazienti con BPCO che ricevono corticosteroidi per via inalatoria. Vi e' una qualche evidenza di un aumentato rischio di polmonite con l'aumentare della dose di steroidi, ma questo non e' stato dimostrato in maniera definitiva per tutti gli studi. Non vi e' evidenza clinica conclusiva per differenze di entita' del rischio di polmonite tra le varie classi di prodotti a base di corticosteroidi per via inalatoria. I medici devono fare attenzione per il possibile sviluppo di polmoniti in pazienticon BPCO dal momento che le caratteristiche cliniche di tali infezion i si sovrappongono ai sintomi di riacutizzazioni della BPCO. I fattoridi rischio per la polmonite in pazienti con BPCO includono fumo, eta' avanzata, basso indice di massa corporea (IMC) e BPCO severa. Ipokali emia: l'ipokaliemia potenzialmente grave puo' derivare dalla terapia con beta 2 -agonisti. Questo ha il potenziale per produrre effetti cardiovascolari avversi. Si consiglia particolare cautela nella BPCO severa in quanto questo effetto puo' essere potenziato dall'ipossia. L'ipokaliemia puo' anche essere potenziata dal trattamento concomitante con altri medicinali che possono indurre ipokaliemia, come derivati xantinici, steroidi e diuretici (vedere paragrafo 4.5). Iperglicemia: l'inalazione di alte dosi di agonisti dei recettori beta 2 -adrenergici puo'produrre aumenti della glicemia plasmatica. Pertanto, la glicemia dev e essere monitorata durante il trattamento seguendo le linee guida stabilite nei pazienti con diabete. Malattie concomitanti: questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con tireotossicosi. Attivita' anticolinergica: a causa della sua attivita' anticolinergica, questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con iperplasia della prostata sintomatica, ritenzione urinaria o glaucoma ad angolo stretto. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi del glaucoma acuto ad angolo stretto e devono essere informati di interrompere l'uso di questo medicinale e di contattare immediatamente il proprio medico se si manifesta uno qualsiasi di questi segni o sintomi. La co-somministrazione di questo medicinale con altri prodotti medicinali contenenti anticolinergici non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Compromissione renale: poiche' glicopirronio e' prevalentemente escreto a livello renale, i pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min), inclusi quelli con malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi, devono essere trattati con questo medicinale solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica: nei pazienti con compromissione epatica severa questo medicinale deve essere usato solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafo 5.2). Questi pazienti devono essere monitorati per potenziali reazioni avverse.

INTERAZIONI

Interazioni farmacocinetiche: non sono stati condotti studi clinici diinterazione tra farmaci con questo medicinale, tuttavia il potenziale per interazioni metaboliche e' considerato basso sulla base di studi in vitro (vedere paragrafo 5.2). Formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 a concentrazioni rilevanti dal punto di vista terapeutico (vedere paragrafo 5.2). Budesonide e glicopirronio non inibiscono ne' inducono gli enzimi del CYP450 a concentrazioni rilevanti dal punto di vista terapeutico. Il metabolismo di budesonide e' principalmente mediato dal CYP3A4 (vedere paragrafo 5.2). Si prevede che il trattamento concomitante con forti inibitori del CYP3A, ad es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi per l'HIV e prodotti contenenti cobicistat, aumenti il rischio di effetti indesiderati sistemici, e deve essere evitato a meno che il beneficio non superi il maggior rischio di reazioni avverse da corticosteroidi sistemici, nel qual caso i pazientidevono essere monitorati per reazioni avverse da corticosteroidi sist emici. Cio' e' di rilevanza clinica limitata per il trattamento a breve termine (1-2 settimane). Dati limitati su questa interazione per alte dosi inalate di budesonide indicano che possono verificarsi aumenti marcati dei livelli plasmatici (in media quattro volte) se itraconazolo, 200 mg una volta al giorno, viene somministrato in concomitanza conbudesonide inalatoria (dose singola di 1000 microgrammi). Poiche' gli copirronio e' eliminato principalmente per via renale, le interazioni farmacologiche potrebbero potenzialmente verificarsi con medicinali che influiscono sul meccanismo di escrezione renale. In-vitro, glicopirronio e' un substrato per i trasportatori renali OCT2 e MATE1/2K. L'effetto di cimetidina, un inibitore sonda di OCT2 e MATE1, sulla disposizione di glicopirronio inalato ha evidenziato un aumento limitato dell'esposizione sistemica totale (AUC 0-t ) pari al 22% e una lieve riduzione della clearance renale pari al 23%, a seguito della co-somministrazione di cimetidina. Interazioni farmacodinamiche. Altri antimuscarinici e simpaticomimetici: la co-somministrazione di questo medicinale con altri anticolinergici e/o medicinali contenenti agonisti dei recettori beta 2 -adrenergici a lunga durata d'azione non e' stata studiata enon e' raccomandata, in quanto puo' potenziare le reazioni avverse no te degli antagonisti muscarinici per via inalatoria o degli agonisti dei recettori beta2-adrenergici (vedere paragrafi 4.4 e 4.9). L'uso concomitante di altri medicinali beta-adrenergici puo' avere effetti potenzialmente additivi; pertanto, e' richiesta cautela quando altri medicinali beta-adrenergici vengono prescritti in concomitanza con formoterolo. Ipokaliemia indotta da farmaci: la possibile ipokaliemia inizialepuo' essere potenziata da farmaci concomitanti, inclusi derivati xant inici, steroidi e diuretici non risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.4). L'ipokaliemia puo' aumentare la predisposizione alle aritmie nei pazienti trattati con glicosidi digitalici. Betabloccanti adrenergici: i betabloccanti adrenergici (inclusi i colliri) possono indebolire o inibire l'effetto di formoterolo. L'uso concomitante dei betabloccanti adrenergici deve essere evitato a meno che il beneficio attesonon superi il potenziale rischio. Se sono necessari betabloccanti adr energici, sono da preferirsi betabloccanti adrenergici cardioselettivi. Altre interazioni farmacodinamiche: il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, antistaminici, inibitori delle monoaminossidasi, antidepressivi triciclici e fenotiazine puo' prolungare l'intervallo QT e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcol possono compromettere latolleranza cardiaca nei confronti dei beta2-simpaticomimetici. Il tra ttamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi medicinali con proprieta' simili come furazolidone e procarbazina, puo' scatenare reazioni ipertensive. Esiste un rischio elevato di aritmie nei pazienti che ricevono anestesia concomitante con idrocarburi alogenati.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: il profilo di sicurezza e' caratterizzato dagli effetti di classe di corticosteroidi, anticolinergici e beta 2 -adrenergici associati ai singoli componenti dell'associazione.Le reazioni avverse piu' comunemente segnalate nei pazienti trattati con questo medicinale sono state polmonite (4,6%), cefalea (2,7%) e infezione delle vie urinarie (2,7%). Elenco delle reazioni avverse. L'elenco delle reazioni avverse si basa sull'esperienza con questo medicinale nelle sperimentazioni cliniche e sull'esperienza con i singoli componenti. La frequenza delle reazioni avverse e' definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100), rara (>=1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sullabase dei dati disponibili). Reazioni avverse elencate secondo la clas sificazione per frequenza e per sistemi e organi (SOC). Infezioni ed infestazioni. Comune: candidiasi orale, polmonite. Disturbi del sistemaimmunitario. Non comune: ipersensibilita'; non nota: angioedema. Pato logie endocrine. Molto raro: segni o sintomi di effetti sistemici da glucocorticosteroidi, ad es. Ipofunzione della ghiandola surrenale. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: iperglicemia. Disturbi psichiatrici. Comune: ansia, insonnia; non comune: depressione, agitazione, irrequietezza, nervosismo; molto raro: comportamento anormale. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea; non comune: capogiro, tremore. Patologie dell'occhio. Non nota: visione offuscata (vedere paragrafo 4.4), cataratta, glaucoma. Patologie cardiache. Comune: palpitazioni; non comune: angina pectoris, tachicardia, aritmie cardiache (fibrillazione atriale, tachicardie sopraventricolari ed extrasistoli). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: disfonia,tosse; non comune: irritazione della gola, broncospasmo. Patologie ga strointestinali. Comune: nausea; non comune: bocca secca. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: lividi. Patologie delsistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: spasmi m uscolari. Patologie renali e urinarie. Comune: infezione delle vie urinarie; non comune: ritenzione urinaria. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: dolore toracico. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Polmonite: KRONOS era uno studio della durata di 24 settimane su un totale di 1.896 pazienticon BPCO da moderata a molto severa (FEV 1 medio post-broncodilatator e allo screening 50% del predetto, deviazione standard [DS] 14%), il 26% dei quali aveva accusato una riacutizzazione della BPCO nell'anno precedente l'ingresso nello studio. L'incidenza di eventi di polmonite confermata segnalati fino a 24 settimane e' stata pari a 1,9% (12 pazienti) per Trixeo Aerosphere (n=639), 1,6% (10 pazienti) per formoterolo fumarato diidrato/glicopirronio (FOR/GLY) MDI 5/7,2 microgrammi (n=625), 1,9% (6 pazienti) per formoterolo fumarato diidrato/budesonide (FOR/BUD) MDI 5/160 microgrammi (n=314) e 1,3% (4 pazienti) per formoterolo fumarato diidrato/budesonide Turbuhaler (FOR/BUD) TBH 6/200 microgrammi (n=318) in aperto. In KRONOS non vi sono stati casi di polmonitefatale con Trixeo Aerosphere. ETHOS era uno studio di 52 settimane su un totale di 8.529 pazienti (nella safety population) con BPCO da mod erata a molto severa e un'anamnesi di riacutizzazioni moderate o severe nei 12 mesi precedenti (FEV 1 medio post-broncodilatatore allo screening 43% del predetto, DS 10%). L'incidenza di polmonite confermata e'stata 4,2% (90 pazienti) per Trixeo Aerosphere (n=2144), 3,5% (75 paz ienti) per formoterolo fumarato diidrato/glicopirronio/budesonide (FOR/GLY/BUD) MDI 5/7,2/80 microgrammi (n=2124), 2,3% (48 soggetti) per FOR/GLY MDI 5/7,2 microgrammi (n=2125) e del 4,5% (96 soggetti) per FOR/BUD MDI 5/160 microgrammi (n=2136). In ETHOS, sono stati registrati cinque casi fatali di polmonite durante la fase di trattamento dello studio (due con FOR/GLY/BUD MDI 5/7,2/80, tre con FOR/GLY MDI e nessuno con Trixeo Aerosphere). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: i dati relativi all'uso di budesonide, glicopirronio e formoterolo in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. I dati relativi all'uso di budesonide per inalazione in piu' di 2.500 gravidanze esposte non indicano un aumento del rischio teratogeno associato a budesonide. Studi con dose singola sugli esseri umani hanno mostrato che quantita' molto piccole di glicopirronio superavano la barriera placentare. Non vi e' esperienza o evidenza di problemi di sicurezza sull'uso del propellente norflurano (HFA134a) durante la gravidanza o l'allattamento umano. Tuttavia, studi sull'effetto di HFA134a sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo embriofetale negli animali non hanno rivelato effetti avversi clinicamente rilevanti. Non sono stati condotti studi di tossicologia riproduttiva sugli animali con questo medicinale. E' stato dimostrato che budesonide induce tossicita' embriofetale in ratti e conigli, un effetto di classe dei glucocorticoidi. A dosi/livelli di esposizione sistemica molto alti formoterolo ha causato perdite degli impianti embrionali, nonche' riduzioni nel peso alla nascita e aumento della mortalita' neonatale precoce, mentre glicopirronio non ha avuto effetti significativi sulla riproduzione (vedereparagrafo 5.3). La somministrazione di questo medicinale a donne in g ravidanza deve essere presa in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Allattamento: uno studio di farmacologia clinica ha dimostrato che budesonideper inalazione e' escreto nel latte materno. Tuttavia, budesonide non e' stato rilevato nei campioni ematici di neonati allattati al seno. Sulla base di parametri farmacocinetici, la concentrazione plasmatica nel bambino e' stimata essere pari a meno dello 0,17% della concentrazione plasmatica della madre. Di conseguenza, non si prevedono effetti causati da budesonide nei bambini allattati al seno le cui madri sono trattate con dosi terapeutiche di questo medicinale. Non e' noto se glicopirronio o formoterolo siano escreti nel latte materno. Sono state segnalate evidenze del trasferimento di glicopirronio e formoterolo nel latte materno in ratti. La somministrazione di questo medicinale a donne che allattano al seno deve essere presa in considerazione solo sei benefici attesi per la madre sono maggiori di ogni possibile rischi o per il bambino. Fertilita': gli studi nei ratti hanno mostrato effetti avversi sulla fertilita' solo a livelli di dose piu' alti della massima esposizione umana a formoterolo (vedere paragrafo 5.3). Singolarmente, budesonide e glicopirronio non hanno causato alcun effetto avverso sulla fertilita' nei ratti. E' improbabile che questo medicinale somministrato alla dose raccomandata influisca sulla fertilita' negli esseri umani.