VEPESID*10CPS 100MG

VEPESID CAPSULE MOLLI

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Citostatici; alcaloidi vegetali e altri prodotti naturali, derivati della podofillotossina.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni capsula contiene 50 mg di etoposide, ogni capsula contiene 100 mgdi etoposide. Eccipiente(i) con effetti noti: ogni capsula molle da 5 0 mg contiene: 0,93 mg di sodio p-idrossibenzoato di etile (E215) e 0,47 mg di sodio p-ossibenzoato di propile (E217). Ogni capsula molle da100 mg contiene: 1,22 mg di sodio p-idrossibenzoato di etile (E215) e - 0,61 mg di sodio p-ossibenzoato di propile (E217). Per l'elenco com pleto degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Contenuto delle capsule: acido citrico anidro (E330), macrogol 400 (E1521), glicerolo (85%) (E422), acqua purificata. Involucro delle capsule: glicerolo (85%) (E422), gelatina (E441), sodio p-idrossibenzoato dietile (E215), Sodio p-ossibenzoato di propile (E217), biossido di tit anio (E171), ossido di ferro rosso (E172).

ECCIPIENTI

Cancro del testicolo refrattario o ricorrente: VEPESID e' indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del cancro del testicolo refrattario o ricorrente negli adulti. Carcinoma polmonare a piccole cellule: VEPESID e' indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule negli adulti. Linfoma di Hodgkin: VEPESID e' indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del linfoma di Hodgkin refrattario o recidivante negli adulti. Linfoma non Hodgkin: VEPESID e' indicato per la terapia delle recidive in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del linfoma non Hodgkin negli adulti. Leucemia mieloide acuta: VEPESID e' indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento della leucemia mieloide acuta refrattaria o recidivante negli adulti. Cancro dell'ovaio: VEPESID e' indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del cancro dell'ovaio non epiteliale negli adulti. VEPESID e' indicato per il trattamento del cancro dell'ovaio epiteliale refrattario/resistente al platino negli adulti.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo, sodio p-idrossibenzoato di etile(E215), sodio p-ossibenzoato di propile (E217) o ad uno qualsiasi deg li eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Nei pazienti immunosoppressi,l'uso concomitante del vaccino per la febbre gialla o di altri vaccin i vivi e' controindicato (vedere paragrafo 4.5). Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

POSOLOGIA

Le capsule di VEPESID devono essere somministrate esclusivamente sottola supervisione e da parte di un medico qualificato ed esperto nell'u so di prodotti medicinali anti-neoplastici (vedere paragrafo 4.4). Posologia: la dose delle capsule di VEPESID si basa sulla dose endovenosaraccomandata prendendo in considerazione la biodisponibilita' dose-di pendente delle capsule di VEPESID, e nomi associati. Una dose orale da100 mg sarebbe paragonabile a una dose endovenosa da 75 mg; una dose orale da 400 mg sarebbe paragonabile a una dose endovenosa da 200 mg. La variabilita' intra-soggetto nell'esposizione (i.e . tra i cicli) e'maggiore con la somministrazione orale rispetto a quella endovenosa ( vedere sezioni 4.4 e 5.2). Monoterapia: la dose abituale di VEPESID e denominazioni associate somministrata per via orale varia da 100 a 200mg/m^2/die dal giorno 1 al giorno 5 oppure 200 mg/m^2/die da somminis trare nei giorni 1, 3 e 5 ogni 3 o 4 settimane. Le dosi giornaliere superiori a 200 mg devono essere divise e somministrate due volte al giorno. Terapia di combinazione: la dose abituale di VEPESID somministrata per via orale varia da 100 a 200 mg/m^2/die dal giorno 1 al giorno 5oppure 200 mg/m^2/die da somministrare nei giorni 1, 3 e 5 ogni 3 o 4 settimane, in combinazione con altri farmaci approvati per l'uso nell a malattia da trattare. La dose deve essere modificata per tenere conto degli effetti mielosoppressivi di altri medicinali presenti nella combinazione oppure degli effetti delle radio o chemioterapia precedente(vedere paragrafo 4.4), che possono aver compromesso la riserva midol lare. Se la conta dei neutrofili e' inferiore a 500 cellule/mm^3 per piu' di 5 giorni, le dosi successive a quella iniziale devono essere aggiustate. Inoltre, la dose deve essere aggiustata in caso di febbre, infezione o conta delle piastrine inferiore a 25.000 cellule/mm^3, non correlate alla malattia. Le dosi di follow-up devono essere aggiustatequalora si verifichino tossicita' di grado 3 o 4 oppure se la clearan ce renale della creatinina e' inferiore a 50 ml/min. In presenza di una clearance della creatinina di 15- 50 ml/min, si raccomanda una riduzione della dose del 25%. Schema posologico alternativo: uno schema posologico alternativo per le capsule di VEPESID e' di 50 mg/m^2/die per 2 o 3 settimane, con cicli ripetuti dopo un periodo di pausa di una settimana oppure al recupero dalla mielosoppressione. Neutropenia e trombocitopenia: i pazienti non devono iniziare un nuovo ciclo di trattamento con VEPESID se la conta dei neutrofili e' inferiore a 1.500 cellule/mm^3 oppure se la conta piastrinica e' inferiore a 100.000 cellule/mm^3, a meno che queste non siano dovute alla malattia maligna. Popolazione Anziani: Nei pazienti anziani (eta' > 65 anni), non e' necessarioalcun aggiustamento della dose, se non in base alla funzionalita' ren ale (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di VEPESID nei bambini al di sotto dei 18 anni di eta' non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non puo' essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Insufficienza renale: nei pazienti con funzionalita'renale compromessa, occorre considerare la seguente modifica della do se iniziale in base alla clearance della creatinina misurata. Clearance della creatinina misurata: >50 ml/min; dose di etoposide: 100% delladose. Clearance della creatinina misurata: 15-50 ml/min; dose di etop oside: 75% della dose. Nei pazienti con una clearance della creatininainferiore a 15 ml/min e in dialisi, e' probabile che sia richiesta un 'ulteriore riduzione della dose in quanto la clearance dell'etoposide in questa popolazione e' ulteriormente ridotta. Il dosaggio successivonei pazienti con compromissione renale moderata e severa deve basarsi sulla tolleranza del paziente e sull'effetto clinico (vedere paragraf o 4.4). Poiche' l'etoposide e i suoi metaboliti non sono dializzabili,esso puo' essere somministrato pre e post-dialisi (vedere paragrafo 4 .9). Modo di somministrazione: le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 25 gradi C. Conservare nella confezione originale.

AVVERTENZE

VEPESID puo' essere somministrato esclusivamente sotto la supervisionee da parte di un medico qualificato ed esperto nell'uso di medicinali anti-neoplastici. In tutti i casi in cui l'uso di VEPESID viene preso in considerazione per la chemioterapia, il medico deve valutare la ne cessita' e l'utilita' del medicinale rispetto al rischio di reazioni avverse. La maggior parte di tali reazioni avverse e' reversibile, se diagnosticata in fase precoce. Se si verificano reazioni gravi, l'assunzione del medicinale deve essere ridotta oppure interrotta e devono essere prese misure correttive idonee in base al giudizio clinico del medico. La del decisione di riprendere la terapia con VEPESID deve essere valutata con cautela, tenendo debitamente in considerazione l'ulteriore necessita' del medicinale, nonche' prestando grande attenzione alla possibile recidiva della tossicita'. Variabilita' intra-soggetto: i dati disponibili sull'efficacia di etoposide nelle diverse indicazionisi basano generalmente su studi nei quali questo agente e' stato usat o per via endovenosa. La variabilita' intra-soggetto in termini di esposizione (i.e. tra i cicli) e' maggiore con la somministrazione orale rispetto a quella endovenosa. Il coefficiente di variazione si aggira intorno al 30% dopo la somministrazione orale rispetto al 10% dopo quella endovenosa (la variabilita' tra soggetti e' simile dopo la somministrazione endovenosa od orale, i.e. 30-40%). La maggiore variabilita' intra-soggetto in termini di esposizione puo' portare a una variabilita' superiore nella relazione tra dose e risposta ossia, portare a una maggiore variabilita' nella sensibilita' dei pazienti a sviluppare tossicita' correlate al trattamento da un ciclo a un altro, e compromettere potenzialmente l'efficacia complessiva del trattamento in alcuni pazienti. Per questo motivo, e' fondamentale valutare con attenzione i vantaggi della somministrazione per via orale rispetto agli svantaggi di una maggiore variabilita' intra-soggetto in termini di esposizione dopo la somministrazione orale. In caso di intento curativo, occorre utilizzare la formulazione endovenosa (vedere paragrafo 5.2). Mielosoppressione: la soppressione del midollo osseo dose-limitante rappresenta la tossicita' piu' significativa associata alla terapia a base di VEPESID. In seguito alla somministrazione di etoposide, e' stata riportatamielosoppressione fatale. Nei pazienti trattati con VEPESID la mielos oppressione deve essere tenuta sotto controllo in modo attento e frequente, sia durante che dopo la terapia. I seguenti parametri ematologici devono essere misurati all'inizio della terapia e prima di ogni dosesuccessiva di VEPESID: conta piastrinica, emoglobina, conta totale e differenziale dei leucociti. Se prima di iniziare il trattamento con etoposide e' stata somministrata radioterapia o chemioterapia, occorre prevedere un intervallo adeguato di tempo per permettere al midollo direcuperare. VEPESID non deve essere somministrato a pazienti con cont a dei neutrofili inferiore a 1.500 cellule/mm^3 oppure conta piastrinica inferiore a 100.000 cellule/mm^3, a meno che queste non siano dovute a malattia maligna. Le dosi successive a quella iniziale devono essere aggiustate se la conta dei neutrofili e' inferiore a 500 cellule/mm^3 per piu' di 5 giorni o e' associata a febbre o infezione, se la conta piastrinica e' inferiore a 25.000 cellule/mm^3, se si sviluppa una qualsiasi tossicita' di grado 3 o 4 oppure se la clearance renale e' inferiore a 50 ml/min. Puo' verificarsi una mielosoppressione grave conconseguente infezione o emorragia. Le infezioni batteriche devono ess ere tenute sotto controllo prima del trattamento con VEPESID. Leucemiasecondaria: lo sviluppo di leucemia acuta, che puo' manifestarsi con o senza sindrome mielodisplastica, e' stato descritto in pazienti che sono stati trattati con regimi chemioterapici contenenti etoposide. Non sono noti ne' il rischio cumulativo, ne' i fattori predisponenti correlati allo sviluppo di leucemia secondaria. I ruoli degli schemi posologici e delle dosi cumulative dell'etoposide sono stati suggeriti, manon sono stati definiti chiaramente. In alcuni casi di leucemia secon daria, in pazienti trattati con epipodofillotossine, e' stata osservata un'anomalia cromosomica 11q23. Tale anomalia e' stata osservata anche nei pazienti che hanno sviluppato leucemia secondaria dopo essere stati trattati con regimi chemioterapici non contenenti epipodofillotossine e nella leucemia primaria. Un'altra caratteristica che e' stata associata alla leucemia secondaria nei pazienti trattati con epipodofillotossine sembra essere il breve periodo di latenza, con un tempo medioper lo sviluppo della leucemia di circa 32 mesi. Ipersensibilita': i medici devono essere a conoscenza della possibile comparsa di una reazione anafilattica associata a VEPESID, caratterizzata da brividi, piressia, tachicardia, broncospasmo, dispnea e ipotensione, con potenzialeesito fatale. Il trattamento e' sintomatico. La terapia a base di VEP ESID deve essere interrotta immediatamente e seguita dalla somministrazione di agenti pressori, corticosteroidi, antistaminici o espansori del volume plasmatico, a discrezione del medico. Livelli bassi di albumina nel siero: l'esposizione a etoposide e' associata a livelli bassi di albumina nel siero.

INTERAZIONI

Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di etoposide: dosi elevate di ciclosporina, con conseguenti concentrazioni nel plasma superiori a 2.000 ng/ml, somministrate insieme a etoposide orale, hanno portato a un aumento dell'80% dell'esposizione di etoposide (AUC) con una riduzione del 38% della clearance corporea totale di etoposide rispetto a etoposide in monoterapia. La terapia concomitante a base di cisplatino e' associata a una riduzione della clearance corporea totale dietoposide. La terapia concomitante a base di fenitoina e' associata a un aumento della clearance di etoposide e una riduzione dell'efficaci a, e altre terapie antiepilettiche con effetto di induzione enzimaticapossono essere associate a un aumento della clearance di VEPESID, e a una riduzione dell'efficacia. Il legame con le proteine plasmatiche i n vitro e' del 97%. Il fenilbutazone, il salicilato di sodio e l'acidoacetilsalicilico possono spiazzare l'etoposide dal legame con le prot eine plasmatiche. Effetto di etoposide sulla farmacocinetica di altri medicinali: la co-somministrazione di medicinali antiepilettici e VEPESID puo' causare una riduzione del controllo delle crisi convulsive per via delle interazioni farmacocinetiche tra i medicinali. La co-somministrazione di warfarin ed etoposide puo' causare un aumento del rapporto internazionale normalizzato (International normalized ratio, INR).Si raccomanda un attento monitoraggio dell'INR. Interazioni farmacodi namiche: esiste un maggior rischio di malattia sistemica fatale da vaccinazione in seguito alla somministrazione del vaccino contro la febbre gialla. I vaccini vivi sono controindicati nei pazienti immunosoppressi (vedere paragrafo 4.3). L'uso precedente o concomitante di altri medicinali con azione mielosoppressiva simile all'etoposide puo' causare effetti aggiuntivi o sinergici (vedere paragrafo 4.4). E' stata segnalata resistenza crociata tra antracicline ed etoposide negli studi pre-clinici. Popolazione pediatrica: sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: la soppressione del midollo osseo dose-limitante rappresenta la tossicita' piu' significativa associata alla terapia a base di VEPESID. Negli studi clinici in cui VEPESID e' stato somministrato come agente singolo, sia per via orale che tramiteiniezione, le reazioni avverse piu' frequenti di qualsiasi grado di g ravita' sono state leucopenia (dal 60 al 91%), trombocitopenia (dal 22al 41%), nausea e/o vomito (dal 31 al 43%) e alopecia (dall'8 al 66%) . Elenco delle reazioni avverse. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate dall'esperienza post-marketing e dagli studi clinici condotti su VEPESID. Queste reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza, che viene definita dalle seguenti categorie: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1, 000, <1/100), raro (>=1/10, 000, <1/1,000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni ed infestazioni. Non nota: infezione. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Comune: leucemia acuta. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: anemia, leucopenia, mielosoppressione*, neutropenia, trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Raro: reazioni anafilattiche; non nota: angioedema, broncospasmo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione.Non nota: sindrome da lisi tumorale. Patologie del sistema nervoso. C omune: capogiro; non comune: neuropatia periferica; raro: cecit? corticale transitoria, neurotossicit? (ad es., sonnolenza e affaticamento),neurite ottica, crisi convulsive**. Patologie cardiache. Comune: arit mia, infarto miocardico. Patologie vascolari. Comune: ipertensione; non nota: emorragia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Raro: polmonite interstiziale, fibrosi polmonare. Patologie gastrointestinali. Molto comune: dolore addominale, anoressia, stipsi, nausea e vomito; comune: diarrea, mucosite (inclusa stomatite ed esofagite); raro: disgeusia, disfagia. Patologie epatobiliari. Molto comune: epatotossicit?; non nota: aumento di alanina aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubina. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia, disturbo della pigmentazione; comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria; raro: dermatite da recall di radiazioni, sindrome di stevens-johnson, necrolisi epidermica tossica. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non nota: infertilit?. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: astenia, malessere; raro: piressia. *sono stati riportati casi di mielosoppressione con esito fatale. **la crisi convulsiva ? occasionalmente associata a reazioni allergiche. Descrizione di reazioniavverse selezionate: nei paragrafi successivi, l'incidenza degli even ti avversi, indicata come percentuale media, e' derivata dagli studi nei quali VEPESID e' stato utilizzato come agente singolo. Tossicita' ematologica: sono stati riportati casi di mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4) con esito fatale dopo la somministrazione di etoposide. Nella maggior parte dei casi, la mielosoppressione e' limitante la dose.Il recupero del midollo osseo e' solitamente completo entro il giorno 20 e non e' stata segnalata alcuna tossicita' cumulativa. I nadir dei granulociti e delle piastrine tendono a manifestarsi 10-14 giorni dop o la somministrazione di etoposide, a seconda della via di somministrazione e dello schema di trattamento. I nadir tendono a verificarsi prima con la somministrazione endovenosa rispetto alla somministrazione orale. Leucopenia e leucopenia severa (meno di 1.000 cellule/mm^3) sonostate osservate nel 60-91% e nel 3-17%, rispettivamente, dei pazienti trattati con etoposide. Trombocitopenia e trombocitopenia severa (men o di 50.000 piastrine/mm^3) sono state osservate nel 22-41% e nell'1-20%, rispettivamente, dei pazienti trattati con etoposide. Casi di febbre e infezioni sono stati molto comuni nei pazienti con neutropenia trattati con etoposide. Tossicita' gastrointestinale: nausea e vomito sono le principali tossicita' a livello gastrointestinale di etoposide. Generalmente, possono essere controllati con la terapia antiemetica. Alopecia: alopecia reversibile, a volte progredita in calvizie completa, e' stata osservata fino al 66% nei pazienti trattati con etoposide. Ipertensione: negli studi clinici con etoposide, sono stati riportati episodi di ipertensione. In caso di ipertensione clinicamente significativa nei pazienti trattati con etoposide, occorre iniziare una terapia di supporto adeguata. Ipersensibilita': alla somministrazione della dose iniziale di etoposide, possono verificarsi reazioni di tipo anafilattico in forma di brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, dispnea e ipotensione con esiti potenzialmente fatali. Con etoposide sono state riportate anche reazioni acute fatali associate a broncospasmo. Sincope, edema facciale, gonfiore del viso, edema della lingua, gonfioredella lingua possono verificarsi in associazione con etoposide. Compl icanze metaboliche: la sindrome da lisi tumorale (a volte fatale) e' stata riportata in seguito all'uso di etoposide in associazione con altri medicinali chemioterapici (vedere paragrafo 4.4). VEPESID contiene sodio p-idrossibenzoato di etile e sodio p-idrossibenzoato di propile:le capsule di VEPESID contengono sodio p-ossibenzoato di propile e so dio p-ossibenzoato di etile che possono causare reazioni allergiche (potenzialmente ritardate). Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di VEPESID e denominazioni associate nella popolazione pediatrica non sono state studiate sistematicamente. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile/contraccezione maschile e femminile: le donne ineta' fertile devono adottare misure contraccettive adeguate per evita re di iniziare una gravidanza durante la terapia a base di etoposide. L'etoposide e' risultato teratogeno su topi e ratti (vedere paragrafo 5.3). Dato il potenziale mutageno dell'etoposide, durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la fine dello stesso, i pazienti di entrambi isessi devono adottare un metodo di contraccezione efficace (vedere pa ragrafo 4.4). Si raccomanda una consulenza genetica per i pazienti cheal termine del trattamento desiderano avere dei figli. Gravidanza: i dati sull'uso di etoposide nelle donne in gravidanza non sono disponibili o sono molto limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In generale, l'etoposidepuo' provocare danni al feto se viene somministrato a donne in gravid anza. VEPESID non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a menoche le condizioni cliniche della donna non richiedano il trattamento con l'etoposide. Le donne in eta' fertile devono essere informate della necessita' di evitare il concepimento di un figlio. Le donne in eta'fertile devono adottare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei 6 mesi successivi alla fine dello stesso. In caso diutilizzo di questo medicinale durante la gravidanza o di concepimento di un figlio durante il trattamento con questo medicinale, la pazient e deve essere informata del potenziale pericolo per il feto. Allattamento: l'etoposide viene escreto nel latte materno. I neonati allattati da donne che hanno assunto VEPESID, corrono il rischio di sviluppare reazioni avverse gravi. Occorre quindi decidere se interrompere l'allattamento al seno o l'assunzione di VEPESID tenendo in considerazione i vantaggi di tale allattamento per il bambino e i vantaggi della terapia per la madre (vedere paragrafo 4.3). Fertilita': poiche' l'etoposidepuo' ridurre la fertilita' maschile, puo' essere consigliabile la con servazione dello sperma a scopo di paternita' futura.