VESANOID*100CPS 10MG FL

VESANOID 10 MG CAPSULE MOLLI

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agente citostatico - differenziante.

PRINCIPI ATTIVI

Principio attivo: 1 capsula molle contiene 10 mg di tretinoina (acido all- trans retinoico, ATRA). Eccipienti con effetti noti: 1 capsula molle contiene 107,92 mg di olio di semi di soia. L'involucro della capsula contiene 1,93 - 2,94 mg di sorbitolo. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Contenuto della capsula: cera gialla; olio di semi di soia idrogenato;olio di semi di soia parzialmente idrogenato; olio di semi di soia. I nvolucro della capsula: gelatina; glicerolo (E 422); karion 83; sorbitolo; mannitolo; amido (mais); titanio diossido (E 171); ferro ossido giallo (E 172); ferro ossido rosso (E 172).

ECCIPIENTI

Vesanoid (tretinoina) e' indicato in combinazione con triossido di arsenico o chemioterapia per il trattamento di pazienti con leucemia acuta promielocitica (APL) di recente diagnosi, in recidiva o refrattaria alla chemioterapia (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Regimi di trattamento: e' noto che la combinazione di tretinoina con chemioterapia o triossido di arsenico e' efficace ed induce tassi molto alti di remissione ematologica in pazienti con APL confermata geneticamente, cioe' in pazienti i cui blasti ospitano la t(15;17) come rilevato da cariotipizzazione o analisi FISH o la fusione PML/RARa come rilevato dalla PCR. Pertanto la conferma genetica della diagnosi e' obbligatoria. Il trattamento di combinazione con triossido di arsenico si e' dimostrato una efficace opzione di trattamento in pazienti con un rischio di APL, di recente diagnosi, da basso ad intermedio. Tuttavia poiche' APL e' caratterizzata da un elevato rischio di morte emorragica prematura, le attualiraccomandazioni dettano che il trattamento anticipato con tretinoina sia iniziato il prima possibile solo su sospetto morfologico. Per la selezione della strategia di trattamento il rischio di recidiva: indicato dalla conta dei globuli bianchi pre-terapeutica (WBC) e conta dellepiastrine (punteggio Sanz) con alto rischio (WBC >10x 10^9 /L), risch io intermedio (WBC <=10x10^9 /L, conta delle piastrine <= 40x10^9 /L) e basso rischio (WBC <=10x10^9 /L, conta delle piastrine >40x10^9 /L);deve essere tenuto in considerazione.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' alla tretinoina, ai retinoidi, alla soia, alle arachidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La tretinoina e' teratogena. E' controindicata durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.6). Combinazioni con vitamina A, tetracicline, retinoidi (vedere paragrafo 4.5).

POSOLOGIA

Posologia. Per tutte le fasi di terapia si consiglia la somministrazione per via orale di una dose giornaliera totale di 45 mg/m^2 di superficie corporea suddivisa in due somministrazioni uguali per pazienti con APL adulti e anziani. Una dose corrisponde approssimativamente a 8 capsule al giorno per paziente (una capsula contiene 10 mg di tretinoina). Popolazione pediatrica: le informazioni relative alla sicurezza e all'efficacia sull'uso di tretinoina nei bambini sono limitate. Per i bambini si applica lo stesso regime di trattamento degli adulti. La dose pediatrica ottimale di tretinoina non e' stata ancora stabilita. Per cercare di ridurre la tossicita' correlata a tretinoina, la dose giornaliera somministrata ai bambini puo' essere ridotta a 25 mg/m^2. La riduzione del dosaggio deve essere considerata in particolare per bambini con sintomi di tossicita', come cefalea intrattabile. Pazienti ad alto rischio: per i pazienti ad alto rischio di recidiva della malattia in accordo al punteggio Sanz (vedere paragrafo 4.1), un'opzione di trattamento e' la tripla combinazione di tretinoina, triossido di arsenico e chemioterapia (antracicline) per l'induzione, seguita da consolidamento con tretinoina e triossido di arsenico. Pazienti con iperleucocitosi: i pazienti con iperleucocitosi (vedere paragrafo 4.4) possono ricevere chemioterapia addizionale sin dall'inizio del trattamento di induzione. Pazienti con compromissioni epatiche e/o renali: data la carenza di informazioni nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale, la dose dovra' essere diminuita a 25 mg/m^2 come misura precauzionale. Ritardo, modifica e ripresa nella somministrazione della dose Nei casi di grave sindrome da differenziazione (SD, vedere paragrafo 4.4) deve essere presa in considerazione la temporanea interruzione della terapia con tretinoina. Puo' essere necessario sospendere il trattamento con tretinoina durante il periodo sintomatico acuto iniziale, ma puo' essere ripreso quando i sintomi si risolvono. Se si presentano ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri (vedere paragrafo 4.4), si raccomanda una riduzione della dose di tretinoina. Modo di somministrazione: le capsule devono essere ingerite intere con acqua. Le capsule non devono essere masticate. Si raccomanda di assumere le capsule durante o subito dopo i pasti. La terapia di induzione deve essere continuato fino al raggiungimento della remissione completa o fino ad un massimo di 90 giorni. Dopo il completamento dell'induzione, deve essere iniziata la terapia di consolidamento con tretinoina/triossido di arsenicoin combinazione o con tretinoina/regime di chemioterapia a base di an traciclina. Come per la terapia di induzione, durante il consolidamento si raccomanda per via orale la stessa dose di tretinoina da 45 mg/m^2 di superficie corporea suddivisa in due somministrazioni uguali. Devono essere effettuati diversi cicli di terapia di consolidamento con tretinoina. Le attuali linee guida raccomandano che vi siano intervalliliberi da tretinoina dopo la remissione e durante i cicli di consolid amento. Se viene effettuata la terapia di mantenimento, la tretinoina deve essere usata alla stessa dose come per la terapia di induzione/consolidamento. Come per la terapia di consolidamento, in caso di trattamento con tretinoina, il regime di trattamento della terapia di mantenimento deve includere intervalli liberi da tretinoina (pulsed therapy"). Dal momento che la pratica clinica puo' variare in Europa o all'interno dei centri nazionali devono essere considerati le linee guida/protocolli nazionali/locali.

CONSERVAZIONE

Flaconi: non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall'umidita'. Tenere il flacone nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

AVVERTENZE

La tretinoina deve essere somministrata a pazienti affetti da leucemiaacuta promielocitica soltanto sotto stretto controllo di un medico es perto nel trattamento di patologie ematologiche/oncologiche. Durante la terapia con tretinoina e' necessario provvedere ad una adeguata terapia di supporto per pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica,per esempio ad una profilassi contro le emorragie e ad un'immediata t erapia in caso di infezioni. Si devono eseguire frequentemente i seguenti esami di laboratorio: profilo ematologico, profilo di coagulazione, test di funzionalita' epatica e controllo dei livelli di trigliceridi e colesterolo. Misure di supporto per contrastare la coagulopatia associata a APL includono la somministrazione di una trasfusione di piastrine per mantenere la conta delle piastrine >30-50x10^9 /L e di plasma fresco congelato o fibrinogeno per mantenere il livello di fibrinogeno >100-150 mg/dL. Questi valori devono essere monitorati giornalmentee una terapia di supporto deve essere mantenuta durante l'intera fase di induzione fino alla scomparsa di segni di coagulopatia clinici e d i laboratorio. Sindrome da differenziazione/sindrome da acido retinoico: nel corso degli studi clinici e' stata frequentemente osservata unaiperleucocitosi, talvolta associata alla "Sindrome da Acido Retinoico " (RAS). La RAS e' stata rilevata in molti pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica trattati con tretinoina (circa il 26% in alcunistudi clinici) o in associazione con triossido di arsenico e puo' ess ere fatale. La RAS e' ora meglio definita come la sindrome da differenziazione (SD). La SD e' caratterizzata da febbre, dispnea, distress respiratorio acuto, infiltrati polmonari, ipotensione, versamento pleurico e pericardico, edema periferico, aumento di peso corporeo, e puo' progredire in insufficienza polmonare, epatica, renale e di vari organi. La SD conclamata e' una condizione che mette in pericolo di vita. L'identificazione precoce e il trattamento della SD e' pertanto di primaria importanza. La sindrome da acido retinoico e' frequentemente associata a iperleucocitosi (vedere il paragrafo "Iperleucocitosi"). Un aumentato indice di massa corporea (IMC) e' stato identificato come fattore predittivo per la SD. Pertanto i pazienti con aumentato IMC devono essere attentamente monitorati durante la terapia specialmente per la funzione respiratoria, diuresi e livelli di creatinina. Il trattamentocon desametasone (10 mg per via endovenosa ogni 12 ore per un minimo di 3 giorni o fino a scomparsa dei sintomi) deve essere immediatamenteiniziato per pazienti che presentano segni clinici precoci della sind rome. In caso di grave SD deve essere presa in considerazione la temporanea interruzione della terapia con tretinoina. Iperleucocitosi: pazienti con iperleucocitosi devono essere trattati con chemioterapia a base di antracicline a dose massima. Si raccomanda immediato trattamentoper pazienti con conta dei globuli bianchi (WBC) >= 5x10^9 /L alla di agnosi o in ogni momento della terapia. In termini di terapia di combinazione di tretinoina con triossido di arsenico, l'uso di idrossiurea deve essere preso in considerazione per il trattamento di leucocitosi al fine di mantenere un WBC < 10000/mcL. Pseudotumor cerebri: la tretinoina puo' causare ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri. P seudotumor cerebri e' una ipertensione intracranica benigna con edema cerebrale e assenza di un tumore, clinicamente caratterizzata da mal di testa, papilloedema, diplopia, e possibile alterato stato di coscienza. L'uso concomitante di altri agenti noti per causare ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri potrebbe aumentare il rischio di questa condizione (vedere paragrafo 4.5). Se si manifesta ipertensione intracranica/pseudotumor cerebri, si raccomanda una riduzione della dose di tretinoina in aggiunta alla somministrazione di diuretici (acetazolamide), corticosteroidi e/o analgesici. Popolazione pediatrica: lo pseudotumor cerebri (vedere paragrafo 4.8) ha un'incidenza piu' alta nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Dati di studi clinici mostrano una diminuita incidenza di pseudotumor cerebri con l'uso di una dose piu' bassa di tretinoina, senza compromettere l'esito dei risultati. Pertanto, deve essere considerata una riduzione della dose a 25 mg/m^2 per i bambini con sintomi di tossicita', come mal di testa intrattabile(vedere paragrafo 4.2). Prolungamento del QTc: associati alla terapia di combinazione di tretinoina e il triossido di arsenico sono stati o sservati prolungamenti degli intervalli QTc. Questo potrebbe portare all'insorgenza di aritmie torsades de pointes che mettono in pericolo di vita. Per la gestione del prolungamento del QTc si raccomanda un monitoraggio ECG prima e in corso di terapia, specialmente in pazienti che presentano fattori di rischio. Epatotossicita': l'epatotossicita' e'aumentata con la terapia di combinazione di tretinoina e triossido di arsenico. La tossicita' del fegato si manifesta prevalentemente duran te la prima fase di terapia (terapia di induzione) ed e' principalmente caratterizzata da un aumento delle transaminasi. Il danno epatico osservato e' reversibile con la sospensione di triossido di arsenico e/otretinoina. Disturbi psichiatrici: depressione, peggioramento della d epressione, ansia, e alterazioni dell'umore sono stati riportati in pazienti trattati con retinoidi per via sistemica, ivi incluso tretinoina. Particolare cura va quindi riservata ai pazienti con una storia di depressione. I pazienti devono essere monitorati per i sintomi della depressione e indirizzati ad un trattamento appropriato se necessario. Puo' essere utile avvisare la famiglia o gli amici allo scopo di identificare un deterioramento della salute mentale. Casi di sindrome di Sweet o dermatite acuta neutrofila febbrile hanno risposto in modo significativo al trattamento con corticosteroidi. Altri: durante il primo mese di terapia c'e' rischio di trombosi (sia venosa sia arteriosa) chesi puo' verificare a carico di qualsiasi organo (vedere paragrafo 4.8 ). Per questa ragione, si deve prestare attenzione quando Vesanoid viene somministrato a pazienti in associazione ad agenti antifibrinolitici, quali l'acido tranexamico, l'acido aminocaproico o l'aprotinina (vedere paragrafo 4.5). A causa della possibile insorgenza di ipercalcemia durante la terapia devono essere controllati i livelli sierici di calcio.

INTERAZIONI

Combinazioni controindicate (vedere anche paragrafo 4.3). Altri retinoidi: rischio di sintomi che suggeriscono ipervitaminosi A