XIGDUO*56CPR RIV 5MG+850MG

XIGDUO COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci usati nel diabete, Associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali.

PRINCIPI ATTIVI

Xigduo 5 mg/850 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene dapagliflozin propanediolo monoidrato equivalente a 5 mg di dapagliflozin e 850 mg di metformina cloridrato. Xigduo 5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene dapagliflozin propanediolo monoidrato equivalente a 5 mg di dapagliflozin e 1.000 mg di metformina cloridrato. Eccipienti con effetto noto: Xigduo contiene meno di1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioe' essenzialmente 'senza sodio'. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: idrossi-propilcellulosa (E463), cellulosa microcristallina (E460(i)), magnesio stearato (E470b), sodio amido glicolato tipo A. Rivestimento della compressa. Xigduo 5 mg/850 mg compresse rivestite con film: polivinil alcol (E1203), macrogol 3350 (E152 1), talco (E553b), titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172). Xigduo 5 mg/1000 mg compresse rivestite con film: polivinil alcol (E1203), macrogol 3350 (E1521), talco (E553b), titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).

ECCIPIENTI

Xigduo e' indicato in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 inaggiunta alla dieta e all'esercizio fisico: nei pazienti non sufficie ntemente controllati con la dose massima tollerata di metformina in monoterapia; in associazione con altri medicinali per il trattamento deldiabete nei pazienti non sufficientemente controllati con metformina e questi medicinali; nei pazienti gia' trattati con l'associazione dapagliflozin e metformina, assunti in compresse separate. Per i risultati degli studi relativi alla combinazione di terapie, effetti sul controllo glicemico e eventi cardiovascolari e le popolazioni studiate, vedere le sezioni 4.4, 4.5 e 5.1.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Xigduo e' controindicato nei pazienti con: ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica); pre-coma diabetico; insufficienza renale severa (GFR < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2); stati acuti chepossono alterare la funzione renale, quali: disidratazione; infezione severa; shock; malattia acuta o cronica che puo' causare ipossia tiss utale, quale: insufficienza cardiaca o respiratoria; recente infarto miocardico; shock; compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2); intossicazione acuta da alcool, alcolismo (vedere paragrafo 4.5).

POSOLOGIA

Posologia. Adulti con normale funzione renale (velocita' di filtrazione glomerulare [GFR] >= 90 mL/min): la dose raccomandata e' di una compressa due volte al giorno. Ciascuna compressa contiene una dose fissata di dapagliflozin e di metformina (vedere sezione 2). Per i pazienti non sufficientementecontrollati con metformina in monoterapia o metformina in associazione con altri medicinaliper il trattamento del diabete. I pazienti non sufficientementecontrollati con metformina in monoterapia o in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabetedevono ricevere una dose giornaliera totale di Xigduo equivalentea dapagliflozin 10 mg, in aggiunta alla dose giornaliera totale di me tformina o alla dose terapeuticamente appropriata piu' vicina, che viene gia' somministrata. Quando Xigduo e' utilizzato in associazione coninsulina o un medicinale insulino secretagogo, come una sulfanilurea, per ridurre il rischio di ipoglicemia, si puo' considerare la sommini strazione di una dose piu' bassa di insulina o di sulfanilurea (vedereparagrafi 4.5 e 4.8). Per i pazienti che passano dal trattamento con compresse separate di dapagliflozin e metformina I pazienti che passano dal trattamento con compresse separate di dapagliflozin (dose giornaliera totale 10 mg) e metformina a Xigduo, devono ricevere le stesse dosi giornaliere di dapagliflozin e metformina che vengono gia' somministrate o la dose di metformina terapeuticamente appropriata piu' vicina. Popolazioni speciali. Compromissione renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta l'anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale enegli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior fr equenza, ad es. ogni 3-6 mesi. La dose massima giornaliera deve esserepreferibilmente suddivisa in 2, 3 dosi giornaliere. Prima di consider are l'inizio della metformina in pazienti con GFR < 60 mL/min, devono essere rivisti fattori che possono incrementare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4). Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di Xigduo, i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell'associazione a dose fissa. Dose in pazienti con compromissione renale. Gfr: 60-89 ml/min. Metformina: la dose massima giornaliera ? di 3000 mg. Pu? essere considerata una riduzione della dose in relazione al declino della funzione renale; dapagliflozin: dose massima totale giornaliera ? di 10 mg. Gfr: 45-59 ml/min. Metformina: la dose massima giornaliera ? di 2000 mg. La dose iniziale ? al massimo met? della dose massima; dapaglifozin non deve essere iniziato. Dose massima totale giornaliera ? di 10 mg. Gfr: 30-44 ml/min. Metformina: ladose massima giornaliera ? di 1000 mg. La dose iniziale ? al massimo met? della dose massima; dapagliflozin non ? raccomandato. Gfr: <30 ml/min. Metformina ? controindicata; dapagliflozin non ? raccomandato. Compromissione epatica: questo medicinale non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Anziani (>= 65 anni): poiche' metformina viene eliminata in parte dai reni e poiche' i pazienti anziani hanno maggiori probabilita' di avere una funzione renale ridotta, questo medicinale deve essere usato con cautela con l'avanzare dell'eta'. Il monitoraggio della funzione renale e' necessario per contribuire a prevenire la comparsa di acidosi lattica associata all'impiego di metformina, specialmente nelle persone anziane (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il rischio di deplezione di volume con dapagliflozin deve essere preso in considerazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di Xigduo nei bambini e adolescenti di eta' compresa tra 0 e < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Xigduo deve essere assunto due volte al giorno ai pasti,per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali associate alla metf ormina.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Acidosi lattica. L'acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L'accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto dellafunzionalita' renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzio ne di liquidi), la somministrazione di Xigduo deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell'iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e medicinali antinfiammatori non steroidei [FANS]) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l'eccessivo consumo di alcol,la compromissione epatica, il diabete non adeguatamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonche' l'uso in concomitanza di medicinali che possonocausare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L'acidosi lattica e' caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l'assunzione di Xigduo e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato. Funzione renale. L'efficacia glicemica di dapagliflozin, dipende dalla funzione renale, l'efficacia e' ridotta in pazienti che hanno una compromissione renale moderata ed e' praticamente assente in pazienti con una compromissione renale severa. Xigduo non deve essere iniziato in pazienti conGFR < 60 mL/min e deve essere interrotto a livelli di GFR persistente mente < 45 mL/min (vedere paragrafo 4.2). La metformina e' escreta attraverso i reni, e l'insuffcienza renale da moderata a grave aumenta ilrischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4). Monitoraggio della funzione renale. La funzione renale deve essere valutata: prima di in iziare il trattamento e poi periodicamente (vedere paragrafi 4.2, 4.8,5.1 e 5.2). Per una funzione renale con livelli di GFR < 60 mL/min ne i pazienti anziani, almeno da 2 a 4 volte all'anno. Prima di iniziare il trattamento concomitante con medicinali che possono ridurre la funzione renale e poi periodicamente. Se la funzione renale scende persistentemente sotto un GFR < 45 mL/min, il trattamento deve essere interrotto. La metformina e' controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min edeve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni pato logiche che alterano la funzione renale (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti anziani la ridotta funzione renale e' frequente e asintomatica.Deve essere posta particolare attenzione in situazioni nelle quali la funzione renale puo' andare incontro a deterioramento, per esempio qu ando si inizia una terapia antipertensiva o diuretica o quando si inizia un trattamento con un FANS. Uso nei pazienti a rischio di deplezione di volume e/oipotensione. Come conseguenza del suo meccanismo d'azione, dapagliflozin aumenta la diuresi che puo' portare ad una modesta riduzione della pressione sanguigna osservata negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Cio' puo' essere piu' marcata nei pazienti con concentrazioni molto elevate di glucosio nel sangue. Deve essere usata cautela nei pazienti per i quali un calo della pressione sanguigna indotto da dapagliflozin puo' rappresentare un rischio, cosi' come nei pazienti in terapia antipertensiva con una storia di ipotensione o nei pazienti anziani. In caso di condizioni intercorrenti che possono portare a deplezione di volume (ad esempio malattie gastrointestinali), e' raccomandato un attento monitoraggio dello stato di volume (ad esempio visita medica, misurazioni della pressione sanguigna, esami di laboratorio che includono l'ematocrito e degli elettroliti). E' raccomandata latemporanea interruzione del trattamento con questo medicinale per i p azienti che sviluppano deplezione di volume finche' la deplezione non viene corretta (vedere paragrafo 4.8). Chetoacidosi Diabetica: nei pazienti trattati con inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2, Sodium-glucose co-transporter 2), incluso dapagliflozin, sono stati riportati rari casi di chetoacidosi diabetica (CAD), inclusi casi che hanno messo in pericolo la vita e casi con esito fatale. In uncerto numero di casi, la presentazione della condizione era atipica c on soltanto un moderato aumento dei valori di glucosio ematico, sotto 14 mmol/L (250 mg/dL). Non e' noto se la CAD si verifichi con maggioreprobabilita' con dosi piu' alte di dapagliflozin. Il rischio di CAD d eve essere considerato in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficolta' a respirare, confusione, insolita fatica o sonnolenza. Se si verificano questi sintomi, i pazienti devono essere valutati immediatamente per la chetoacidosi, indipendentemente dai livelli ematici di glucosio. Nei pazienti in cui si sospetta o e' stata diagnosticata la CAD, il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto immediatamente. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per procedure chirurgiche maggiori o malattie gravi in fase acuta. In questi pazienti e' raccomandato il monitoraggio dei chetoni. La misurazionedei livelli di chetoni nel sangue e' privilegiata rispetto a quella n elle urine. Il trattamento con dapagliflozin puo' essere ripreso quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate. Prima di iniziare il trattamento con dapagliflozin, devono essere presi in considerazione i fattori presenti nell'anamnesi dei pazienti che possono predisporre alla chetoacidosi. I pazienti chepossono essere a piu' alto rischio di sviluppare CAD, inclusi i pazie nti con una ridotta attivita' residua delle cellule beta [ad es. pazienti con diabete di tipo 2 con bassi livelli di peptide C o diabete latente su base autoimmune negli adulti (LADA, latent autoimmune diabetesin adults) o pazienti con storia di pancreatite], pazienti con condiz ioni che determinano una ridotta assunzione di cibo o grave disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazientiche richiedono un incremento di insulina a causa di malattie in forma acuta, interventi o abuso di alcol. Gli inibitori di SGLT2 devono ess ere usati con cautela in questi pazienti.

INTERAZIONI

La co-somministrazione di dosi multiple di dapagliflozin e metformina non altera significativamente la farmacocinetica sia di dapagliflozin che di metformina nei soggetti sani. Non sono stati effettuati studi d'interazione con Xigduo. Quanto segue riflette le informazioni disponibili sulle singole sostanze attive. Dapagliflozin Interazioni farmacodinamiche Diuretici Questo medicinale puo' aumentare l'effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dell'ansa e puo' incrementare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Insulina e medicinali secretagoghi dell'insulina L'insulina e i medicinali secretagoghi dell'insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Pertanto,puo' essere richiesta una dose piu' bassa di insulina o di un medicin ale secretagogo dell'insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia, quando vengono utilizzati in associazione con dapagliflozin (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Interazioni farmacocinetiche Dapagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla UDP glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9). In studi in vitro, dapagliflozin non ha ne' inibito il citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ne' ha indotto ilCYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Pertanto, non ci si aspetta che questo medic inale alteri la clearance metabolica di medicinali co-somministrati, che sono metabolizzati da questi enzimi. Effetto di altri medicinali sudapagliflozin Studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizz ando principalmente un disegno a dose singola, suggeriscono che il profilo farmacocinetico di dapagliflozin non e' alterato da pioglitazone,sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, va lsartan o simvastatina. In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi edi enzimi che metabolizzano medicinali), e' stata osservata una riduz ione del 22% nell'esposizione sistemica di dapagliflozin (AUC), ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull'escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non e' raccomandato alcun aggiustamento delladose. Non e' atteso un effetto clinicamente rilevante con altri indut tori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital). In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con acido mefenamico (un inibitore del UGT1A9), e' stato osservato un incremento del 55% nell'esposizione sistemica di dapagliflozin, ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull'escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non e' raccomandato alcun aggiustamento della dose. Effetto di dapagliflozin su altri medicinali In studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno a dose singola, dapagliflozin non ha alterato i profili farmacocinetici di pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (un substrato della glicoproteina P, P-gp) o warfarin (S-warfarin, un substrato del CYP2C9), ne' gli effetti anticoagulanti di warfarin misurati attraverso l'INR. L'associazione di una dose singola di dapagliflozin 20 mg e simvastatina (un substrato del CYP3A4) ha determinato un aumento del 19% dell'AUC di simvastatina e un incremento del 31% dell'AUC disimvastatina acida. L'aumento delle esposizioni a simvastatina e simv astatina acida non e' considerato clinicamente rilevante. Interferenzacon l'analisi del 1,5-anidro-glucitolo (1,5 AG) Il monitoraggio del c ontrollo glicemico attraverso l'analisi del 1,5 AG non e' raccomandatoin quanto le misurazioni del 1,5 AG non sono attendibili nella valuta zione del controllo glicemico nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Si consiglia l'uso di metodi alternativi per monitorare il controllo glicemico. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti. Metformina Uso concomitante non raccomandato Agenti cationici, che sono eliminati tramite secrezione tubularerenale (es. cimetidina), possono interagire con metformina, competend o con i comuni sistemi di trasporto tubulare renale. Uno studio eseguito su 7 volontari sani ha mostrato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400 mg due volte al giorno, ha aumentato l'esposizione sistemica di metformina (AUC) del 50% e la C max dell'81%. Pertanto, quando vengono somministrati insieme agenti cationici che sono eliminati tramite secrezione tubulare renale, deve essere effettuato un attento monitoraggio glicemico, un aggiustamento della dose nell'ambito della posologia raccomandata e variazioni della terapia diabetica. Alcool L'intossicazione acuta da alcol e' associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica a causa della metformina, principio attivo di questo medicinale (vedere paragrafo 4.4). Si deve evitare l'assunzione di alcool e di medicinali contenenti alcool. Agenti di contrasto iodati Lasomministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati puo' po rtare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l'accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di Xigduo deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l'indagine di imaging e non deve essere ripresa finche' non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), beta-2 agonisti e diuretici hanno un'intrinseca attivita' iperglicemica. Il paziente deve essere informato e devono essere effettuati monitoraggi della glicemia piu' frequenti, specialmente all'inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante la terapia con altro farmaco e alla sua interruzione. Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE inibitori, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell'ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale. Insulina e medicinali secretagoghi dell'insulina L'insulina e i medicinali secretagoghi dell'insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Quindi, puo' essere richiesta una dose inferiore di insulina o di un medicinale secretagogo dell'insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quandousato in combinazione con metformina (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

EFFETTI INDESIDERATI

E' stato dimostrato che Xigduo e' bioequivalente alla co-somministrazione di dapagliflozin e metformina (vedere paragrafo 5.2). Non sono stati realizzati studi clinici terapeutici con Xigduo compresse. Dapagliflozin piu' metformina Riassunto del profilo di sicurezza: in un'analisi di 5 studi clinici controllati verso placebo sull'aggiunta di dapagliflozin a metformina, i risultati relativi alla sicurezza erano similia quanto riscontrato nell'analisi predefinita dei dati accorpati di 1 3 sperimentazioni cliniche controllate verso placebo sull'impiego di dapagliflozin (vedere il paragrafo sottostante Dapagliflozin, Riassuntodel profilo di sicurezza). Non sono state identificate ulteriori reaz ioni avverse per il gruppo di trattamento con dapagliflozin + metformina, in confronto a quelle riportate per i singoli componenti. Nell'analisi separata dei dati accorpati sull'impiego di dapagliflozin in aggiunta a metformina, 623 soggetti sono stati trattati con 10 mg di dapagliflozin somministrato in aggiunta a metformina e 523 soggetti con placebo + metformina. Dapagliflozin Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici nel diabete di tipo 2, piu' di 15.000 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin. La valutazione primaria di sicurezzae tollerabilita' e' stata condotta in un'analisi aggregata predefinit a di 13 studi a breve termine (superiore a 24 settimane) controllati con placebo, con 2.360 soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg e 2.295 trattati con placebo. Nello studio degli esiti cardiovascolari di dapagliflozin (vedere sezione 5.1), 8,574 pazienti hanno ricevuto 10 mg e 8,579 hanno ricevuto placebo per un esposizione media di 48 mesi. Intotale, ci sono stati 30,623 anni/paziente di esposizione a dapaglifl ozin. Le reazioni avverse piu' frequentemente segnalate sono state le infezioni genitali. In un'analisi combinata predefinita di 13 studi controllati con placebo, 2.360 soggetti sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg e 2.295 sono stati trattati con placebo. Le seguenti reazioni avverse sono state identificate in studi clinici placebo-controllati con dapagliflozin piu' metformina, studi clinici con dapagliflozin,studi clinici con metformina ed esperienze post-marketing. Nessuna e' risultata correlata alla dose. Le reazioni avverse elencate di seguit o sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), moltoraro (< 1/10.000), e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse osservate negli studi clinici sull'impiego di dapagliflozin e metformina a rilascio immediato e durante il post-marketing^a. Infezioni ed infestazioni. Comune:vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate*^b,c, infezion e delle vie urinarie*^b,d; non comune: infezione fungina**; molto raro: fascite necrotizzante del perineo (gangrena di fournier)^b,k. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: ipoglicemia (quando usato con sulfanilurea o insulina)^b; non comune: deplezione di volume^b,e, sete **; raro: chetoacidosi diabetica^k; molto raro: acidosi lattica, carenza di vitamina b12^h, ?. Patologie del sistema nervoso. Comune: alterazione del gusto^?, capogiri. Patologie gastrointestinali. Molto comune: sintomi gastrointestinali^i,?; non comune: stipsi **, bocca secca**. Patologie epatobiliari. Molto raro: disturbi della funzione epatica^?, epatite^?. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eruzione cutanea^m; molto raro: orticaria^?, eritema^?, prurito^?. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mal di schiena*. Patologie renali e urinarie. Comune: disuria, poliuria*^f; non comune: nicturia **. Patologie dell'apparatoriproduttivo e della mammella. Non comune: prurito vulvovaginale**, p rurito genitale**. Esami diagnostici. Comune: aumento dell'ematocrito^g, riduzione della clearance renale della creatinina durante il trattamento iniziale^b, dislipidemia^j; non comune: aumento del livello ematico di creatinina durante il trattamento iniziale **^b, aumento del livello ematico di urea **, riduzione del peso corporeo**. ^a Sopra sonoriportate le reazioni avverse identificate in base ai dati raccolti f ino alla settimana 24 (a breve termine), a prescindere dalla terapia glicemica di salvataggio, ad eccezione di quelle contrassegnate con ^? , per le quali le categorie delle reazioni avverse e delle frequenze sono basate sulle informazioni ricavate dall'RCP di metformina disponibile nell'Unione Europea. ^b Per maggiori informazioni vedere la sottosezione corrispondente riportata di seguito. ^c Vulvovaginite, balanitee infezioni genitali correlate includono ad es. i termini preferiti p redefiniti: infezione micotica vulvovaginale, infezione vaginale, balanite, infezione genitale fungina, candidosi vulvovaginale, vulvovaginite, balanite da candida, candidosi genitale, infezione genitale, infezione genitale maschile, infezione del pene, vulvite, vaginite batterica, ascesso vulvare. ^d Infezione del tratto urinario include i seguenti termini preferiti elencati secondo la frequenza riportata: infezionidel tratto urinario, cistite, infezioni del tratto urinario da Escher ichia , infezioni del tratto genitourinario, pielonefrite,trigonite, uretrite, infezioni renali e prostatite. ^e La deplezione di volume include ad es. i termini preferiti predefiniti: disidratazione, ipovolemia, ipotensione. ^f Poliuria include i termini preferiti: pollachiuria,poliuria, aumento dell'escrezione urinaria. ^g Le variazioni medie da l basale dell'ematocrito sono state 2,30% per dapagliflozin 10 mg vs -0,33% per il placebo. Valori dell'ematocrito >55% sono stati riportatinel 1,3% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg vs 0,4% dei so ggetti trattati con placebo. ^h Il trattamento a lungo termine con metformina e' stato associato a una diminuzione dell'assorbimento di vitamina B12 che puo' causare, in casi molto rari, una carenza clinicamente significativa di vitamina B12 (es. anemia megaloblastica). ^i I sintomi gastrointestinali (fra cui nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e perdita dell'appetito) compaiono il piu' delle volte durante l'inizio della terapia e scompaiono spontaneamente nella maggior parte dei casi. ^j La variazione percentuale media dal basale per dapagliflozin 10 mg vs placebo, e' stata rispettivamente: colesterolo totale 2,5% vs 0,0%; colesterolo HDL 6,0% vs 2,7%; colesterolo LDL 2,9% vs - 1,0%,trigliceridi -2,7% vs - 0,7%. ^k Vedere paragrafo 4.4 ^l Segnalata ne llo studio degli esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo2. La frequenza e' basata su tasso annuale.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza Non esistono dati relativi all'uso di Xigduo o dapagliflozin in donne in gravidanza. Studi su ratti trattati con dapagliflozin hanno mostrato tossicita' sullo sviluppo dei reni nel periodo che corrisponde al secondo e al terzo trimestre di gravidanza nell'essere umano (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l'uso di questo medicinale non e' raccomandato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. Una limitata quantita' di dati riguardanti l'uso di metformina in donne ingravidanza non indica un aumento del rischio di malformazioni congeni te. Gli studi con metformina su animali non evidenziano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale o fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Quando la paziente ha in programma una gravidanza e durante la gravidanza, si raccomanda che il diabete non siatrattato con questo medicinale, ma sia utilizzata l'insulina per mant enere i livelli di glucosio nel sangue il piu' vicino possibile al normale, per ridurre il rischio di malformazioni del feto associato con livelli anormali di glucosio nel sangue. Allattamento Non e' noto se questo medicinale o dapagliflozin (e/o i suoi metaboliti) siano escreti nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili inanimali hanno mostrato l'escrezione di dapagliflozin/metaboliti nel l atte materno, nonche' effetti farmacologicamente mediati nella progenie allattata (vedere paragrafo 5.3). La metformina e' escreta nel lattematerno in minimi quantitativi. Il rischio per i neonati/lattanti non puo' essere escluso. Questo medicinale non deve essere usato durante l'allattamento. Fertilita' L'effetto di questo medicinale o dapagliflozin sulla fertilita' non e' stato studiato nell'uomo. In ratti maschi e femmine, dapagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilita' a qualsiasi dose testata. Per la metformina, gli studi sugli animali non hanno mostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).