XIPOCOL*28CPR RIV 20MG

XIPOCOL COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

10 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa contiene: simvastatina 10 mg. 20 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa contiene: simvastatina 20 mg. 40 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa contiene: simvastatina 40 mg.

ECCIPIENTI

1 compressa rivestita con film da 10 mg contiene: lattosio monoidrato,amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo, acido ascorbico, acido c itrico monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido, talco, ferro ossidogiallo, fero ossido rosso. 1 compressa rivestita con film da 20 mg co ntiene: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo, acido ascorbico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido, talco, ferro ossido giallo. 1 compressa rivestita con film da40 mg contiene: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, butilidr ossianisolo, acido ascorbico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido, talco, ferro ossido rosso.

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (ad es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare Riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente. Gravidanza e allattamento. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o piu') (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo. Inpazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapid e con dosi del medicinale > 40 mg.

POSOLOGIA

Posologia. L'intervallo posologico e' 5-80 mg/die di simvastatina somministrati per via orale in dose singola alla sera. Aggiustamenti delladose, se richiesti, devono essere fatti a intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singol a dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettiviterapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Ipercolesterolemia. Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questadieta durante il trattamento con il medicinale. La dose iniziale e' a bitualmente 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti della dose, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote. Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, ladose iniziale raccomandata e' il medicinale da 40 mg/die alla sera. I n questi pazienti il farmaco deve essere utilizzato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con il medicinale, la dose del farmaco non deve superare 40mg/die. Prevenzione cardiovascolare. La dose abituale del medicinale va da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica puo' essere iniziata simultaneamentealla dieta e all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti della dose, se n ecessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Terapia concomitante. Il medicinale e' efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o piu' di 2 ore prima o piu' di 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono il farmaco in concomitanza a fibrati, diversi da gemfibrozil o fenofibrato, la dose delmedicinale non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono am iodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza al farmaco, la dose del medicinale non deve superare i 20 mg/die. Danno renale. Non sono necessarie modifiche della dose in pazienti con danno renale moderato. In pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), dosi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutate e, se ritenute necessarie, somministrate con cautela. Anziani. Non sono necessari aggiustamenti della dose. Popolazione pediatrica. Per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno, dai 10 ai 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale usuale raccomandata e' 10 mg/die somministrata in dose singola alla sera. I bambini e gli adolescenti devono essere posti in regime di dieta standard ipocolesterolemica prima di iniziare il trattamento con simvastatina; occorre continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. L'intervallo posologico raccomandato e' 10-40 mg/die; la dose massima raccomandata e' 40 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato secondo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati a intervalli di 4 o piu' settimane. L'esperienza con il medicinalenei bambini in eta' prepuberale e' limitata. Modo di somministrazione . Il farmaco va somministrato per via orale. Il medicinale puo' esseresomministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 25 gradi C.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre dieci volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e molto raramente si sono verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe' elevati livelli plasmatici di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo e/o le vie deltrasportatore della simvastatina. Come per altri inibitori dell'HMG-C oA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose. In una banca dati di studi clinici nei quali 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 pazienti (circa il 60%) dei quali arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi clinici, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontratanei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1%. Il rischio di miopatiae' piu' elevato nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 80 mg del medicinale deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio d i complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usato una dose piu' bassa del medicinale o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco. In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive la simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto. La ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta-funzionalita' puo' verificarsisia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C . I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi. I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK, in quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x LSN) questi vanno rimisurati dopo 5-7giorni per conferma dei risultati. Prima del trattamento. Tutti i paz ienti che iniziano la terapia con simvastatina, o che aumentano le dosi della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, sensibilita'o debolezza muscolari non spiegabili. Si deve agire con cautela con i pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il liv ello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: anziani(eta' >= 65 anni); sesso femminile; danno renale; ipotiroidismo non c ontrollato; anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari; presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato; abuso di alcol. In tali situazioni, occorre valutare il rischio del trattamento in relazione al possibile beneficio e siraccomanda un monitoraggio clinico. Se il paziente ha avuto una prece dente esperienza di disturbi muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x LSN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Se durante il trattamento con statine il paziente riferisce la comparsa di dolore, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (> 5 x LSN), in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere la terapia. Occorre considerare l'interruzione del trattamento, se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, anche se i valori di CK risultano < 5 x LSN. Occorre interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia perqualsiasi altro motivo.

INTERAZIONI

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni congli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di er be, che inibiscono alcuni enzimi (ad es., CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es., OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Studi di interazione sono stati effettuati solo sugli adulti. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati. Inoltre, vi e' un'interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta a un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due medicinali. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die). Interazioni farmacocinetiche. La seguente tabella riassume le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti (ulteriori dettagli sono contenuti nel testo). Interazioni farmacologiche associate con un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Potenti inibitori del cyp3a4, ad es. Itraconazolo; ketoconazolo; posaconazolo; voriconazolo; eritromicina; claritromicina; telitromicina; inibitori della proteasi dell'hiv (ad es. Nelfinavir); boceprevir; telaprevir; nefazodone; cobicistat; ciclosporina; danazolo; gemfibrozil: controindicati con simvastatina. Altri fibrati (eccetto fenofibrato): non superare 10 mg/die di simvastatina. Acido fusidico: non raccomandatocon simvastatina. Niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die): per pazien ti asiatici, non raccomandata con simvastatina. Amiodarone; amlodipina; verapamil; diltiazem; elbasvir; grazoprevir: non superare 20 mg/die di simvastatina. Lomitapide: nei pazienti con if omozigote, non superare 40 mg/die di simvastatina. Succo di pompelmo: evitare di bere succodi pompelmo quando si assume simvastatina. Effetti di altri medicinal i sulla simvastatina. Interazioni con gli inibitori del CYP3A4. La simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisiincrementando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG- CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Ta li inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir) boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a piu' di 10 volte dell'esposizione al metabolita acido della simvastatina (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione al metabolita acido. L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat e' controindicata come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') non e' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa la simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, o diltiazem. Fluconazolo. Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo. Ciclosporina. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina con simvastatina; pertanto l'uso con ciclosporina e' controindicato. Sebbene il meccanismonon sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per la simvastatina acida e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. Danazolo. Il rischio di miopatiae rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di da nazolo con simvastatina; pertanto, l'uso con danazolo e' controindicato. Gemfibrozil. Gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9 volte, forse a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione e/o OATP1B1. La somministrazione concomitante con gemfibrozil e' controindicata. Acido fusidico. Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi puo' essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) e' ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. La co-somministrazione di questa combinazione puo' causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi gli agenti. Se e' necessario il trattamento con acido fusidico per via sistemica, il trattamento con simvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Amiodarone. Il rischio di miopatia erabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di amio darone con simvastatina. In uno studio clinico e' stata riportata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone.Pertanto, la dose di simvastatina non deve essere superiore a 20 mg/d ie in pazienti in terapia concomitante con amiodarone. Calcio-antagonisti - Verapamil. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha dato luogo a un incremento pari a 2,3 volte dell'esposizione al metabolita acido presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4.

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze dei seguenti effetti indesiderati, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sullabase della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente. Per l'HPS sono stati registrati solo effetti indesiderati gravi oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli effetti indesiderati elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di effetti spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapportodi causalita', questi effetti indesiderati sono stati classificati co me rari". Nell'HPS su 20.536 pazienti trattati con il medicinale da 40 mg/die (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con il farmaco e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. La frequenza di interruzione del trattamento dovuta ad effetti indesiderati e' risultata paragonabile (4,8% nei pazienti trattati con il medicinale rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con il medicinale. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (> 3 x LSNcon conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21% (n = 21) dei pazie nti trattati con il farmaco rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli effetti indesiderati sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (> 1/10), comune (>=1/100, < 1/10), non comune (>=1/1000, < 1/100), raro (>=1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non puo' essere definita sullabase dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. R aro: anemia. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi.Disturbi psichiatrici. Molto raro: insonnia