XULTOPHY*5PEN 100U/ML+3,6MG/ML

XULTOPHY 100 UNITA'/ML + 3,6 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci usati per il diabete. Insuline e analoghi per iniezione, ad azione prolungata.

PRINCIPI ATTIVI

Un mL di soluzione contiene 100 unita' di insulina degludec* e 3,6 mg di liraglutide*. *Prodotta con tecnologia del DNA ricombinante da Saccharomyces cerevisiae. Una penna preriempita contiene 3 mL equivalenti a 300 unita' di insulina degludec e 10,8 mg di liraglutide. Una dose unitaria contiene 1 unita' di insulina degludec e 0,036 mg di liraglutide. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Glicerolo, fenolo, acetato di zinco, acido cloridrico (per aggiustamento del pH), idrossido di sodio (per aggiustamento del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

ECCIPIENTI

Xultophy e' indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato per migliorare il controllo glicemico in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico in associazione con altri medicinali orali per il trattamento del diabete. Per i risultati degli studi clinici riguardo alle combinazioni, agli effetti sul controllo glicemico, alle popolazioni studiate, vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' a uno o a entrambi i principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

Posologia. Xultophy si somministra una volta al giorno per via sottocutanea. Xultophy puo' essere somministrato a qualsiasi ora del giorno, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. La dose di Xultophy deve essere determinata sulla base delle necessita' individuali dei pazienti. Si raccomanda di ottimizzare il controllo glicemico mediante aggiustamenti della dose sulla base della glicemia a digiuno. Un aggiustamento della dose puo' rendersi necessario se i pazienti aumentano l'attivita' fisica, se modificano la dieta abituale o nel corso di una malattia concomitante. I pazienti che dimenticano una dose devono iniettarlanon appena se ne accorgono e devono riprendere quindi lo schema di mo nosomministrazione giornaliera abituale. Deve essere sempre garantito un minimo di 8 ore tra un'iniezione e l'altra. Questo vale anche per icasi in cui la somministrazione alla stessa ora del giorno non sia po ssibile. Xultophy si somministra dosi unitarie. Una dose unitaia contiene 1 unita' di insulina degludec e 0,036 mg di liraglutide. La penna preriempita puo' erogare da 1 a 50 dosi unitarie in un'unica iniezione, con incrementi di una dose unitaria. La dose massima giornaliera di Xultophy e' 50 dosi unitarie (50 unita' di insulina degludec e 1,8 mg di liraglutide). Il contatore della dose della penna mostra il numero delle dosi unitarie. In aggiunta a medicinali ipoglicemizzanti orali La dose iniziale raccomandata di Xultophy e' 10 dosi unitarie (10 unita' di insulina degludec e 0,36 mg di liraglutide). Xultophy puo' essereaggiunto al trattamento antidiabetico orale in corso. Quando Xultophy viene aggiunto alla terapia con sulfanilurea, si deve considerare una riduzione della dose di sulfanilurea (vedere paragrafo 4.4). Trasferi mento dagli agonisti del recettore del GLP-1 La terapia con gli agonisti del recettore del GLP-1 deve essere interrotta prima di iniziare iltrattamento con Xultophy. Nel trasferimento dagli agonisti del recett ore del GLP-1, la dose iniziale raccomandata di Xultophy e' 16 dosi unitarie (16 unita' di insulina degludec e 0,6 mg di liraglutide) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Non si deve superare la dose iniziale raccomandata. Se il trasferimento avviene dagli agonisti del recettore del GLP-1 a lunga durata (ad esempio una dose somministrata una volta a settimana), l'azione prolungata deve essere considerata. Il trattamento conXultophy deve iniziare quando la dose successiva del recettore del GL P-1 ad azione prolungata deve essere somministrata. Si raccomanda un monitoraggio costante della glicemia durante il trasferimento e nelle settimane seguenti. Trasferimento da qualsiasi regime insulinico che include una componente di insulina basale: la terapia con altri regimi insulinici deve essere interrotta prima di iniziare il trattamento con Xultophy. Nel trasferimento da qualsiasi altra terapia con insulina che include una componente di insulina basale, la dose iniziale raccomandata di Xultophy e' 16 dosi unitarie (16 unita' di insulina degludec e0,6 mg di liraglutide) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La dose iniziale raccomandata non deve essere superata, ma puo' essere ridotta in casi selezionati per evitare l'ipoglicemia. Si raccomanda un monitoraggio costante della glicemia durante il trasferimento e nelle settimane seguenti. Popolazioni particolari Pazienti anziani (>=65 anni) Xultophy puo' essere utilizzato in pazienti anziani. Occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose su base individuale. Compromissione della funzionalita' renale: quando Xultophy viene somministrato a pazienti con compromissione della funzionalita' renale lieve,moderata o severa, occorre intensificare il monitoraggio della glicem ia e aggiustare la dose su base individuale. L'uso di Xultophy non puo' essere raccomandato in pazienti con malattia renale all'ultimo stadio (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Compromissione della funzionalita' epatica Xultophy puo' essere usato in pazienti con compromissione della funzionalita' epatica lieve o moderata. Occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose su base individuale. A causa della componente di liraglutide, Xultophy non e' raccomandato per l'uso in pazienti con compromissione della funzionalita' epatica severa (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Xultophy nella popolazione pediatrica.Modo di somministrazione: Xultophy e' esclusivamente per uso sottocut aneo. Xultophy non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare. Xultophy si somministra per via sottocutanea tramite iniezione nella coscia, nella parte superiore del braccio o nell'addome. I siti di iniezione devono essere sempre ruotati all'interno della stessa area per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere paragrafi 4.4. e 4.8). Per ulteriori istruzioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Xultophy non deve essere aspirato in unasiringa dalla cartuccia della penna preriempita (vedere paragrafo 4.4 ). I pazienti devono essere istruiti ad utilizzare sempre un nuovo ago. Il riutilizzo degli aghi per penna da insulina aumenta il rischio diostruzione degli aghi stessi, che puo' causare un dosaggio inferiore o un sovradosaggio. In presenza di aghi ostruiti, i pazienti devono seguire le istruzioni descritte nelle istruzioni per l'uso presenti nel foglio illustrativo (vedere paragrafo 6.6).

CONSERVAZIONE

Prima della prima apertura: conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C). Tenere lontano dagli elementi refrigeranti. Non congelare. Tenere il cappuccio sulla penna preriempita per proteggere il medicinaledalla luce. Dopo la prima apertura: conservare ad una temperatura mas sima di 30 gradi C o conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C). Non congelare. Tenere il cappuccio sulla penna preriempita per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

Xultophy non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellitodi tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Ipoglice mia: l'ipoglicemia puo' verificarsi se la dose di Xultophy e' piu' alta di quella necessaria. La mancata assunzione di un pasto o un esercizio fisico faticoso e non programmato puo' indurre ipoglicemia. In associazione con sulfanilurea, il rischio di ipoglicemia potrebbe essere ridotto diminuendo la dose di sulfanilurea. Malattie concomitanti del rene, del fegato o che interessano la ghiandola surrenale, l'ipofisi o la tiroide possono richiedere modifiche della dose di Xultophy. I pazienti che hanno avuto un sensibile miglioramento nel controllo della glicemia (ad esempio in seguito ad intensificazione terapeutica) devono essere informati che possono andare incontro a una modifica dei comunisintomi iniziali dell'ipoglicemia. I comuni sintomi iniziali dell'ipo glicemia (vedere paragrafo 4.8) possono non comparire nei pazienti condiabete di lunga durata. L'effetto prolungato di Xultophy puo' ritard are il recupero dall'ipoglicemia. Iperglicemia: un'inadeguata posologia e/o l'interruzione del trattamento antidiabetico possono portare a iperglicemia e potenzialmente a coma iperosmolare. In caso di interruzione di Xultophy, assicurarsi che siano seguite le istruzione per l'inizio di un trattamento anti- diabetico alternativo. Anche l'insorgenza di malattie concomitanti, in modo particolare di infezioni, puo' portare a iperglicemia e quindi aumentare il fabbisogno di terapia antidiabetica. I primi sintomi dell'iperglicemia, in genere, compaiono gradualmente nell'arco di alcune ore o giorni. Questi includono sete, poliuria, nausea, vomito, sonnolenza, pelle secca e arrossata, xerostomia, perdita di appetito ed alito acetonemico. In situazioni di iperglicemia severa si deve prendere in considerazione la somministrazione di insulina ad azione rapida. Le iperglicemie non trattate possono condurre a coma iperosmolare/chetoacidosi diabetica, evento potenzialmente letale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. E' stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un'area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione da un'area interessata ad un'area non interessata; si puo' inoltre prendere in considerazione l'aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici. Associazione di pioglitazone e medicinali insulinici: sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca durante l'uso di pioglitazone in associazione con medicinali insulinici, soprattutto in pazienti con fattori dirischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Questo deve essere tenuto presente quando si considera un trattamento di pioglitazone e Xultophy in associazione. Se e' utilizzata la terapia di associazione,i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintom i di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema. Pioglitazone deve essere sospeso nel caso in cui si verifichi qualsiasi peggioramentodei sintomi. Disturbi oculari: l'intensificazione della terapia con i nsulina, un componente di Xultophy, con un improvviso miglioramento del controllo glicemico puo' essere associata a un temporaneo peggioramento della retinopatia diabetica, mentre un miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio della progressione della retinopatia diabetica. Formazione di anticorpi: la somministrazione di Xultophy puo' causare la formazione di anticorpi anti-insulina degludec e/o anti-liraglutide. In rari casi, la presenza di tali anticorpi puo' richiedere un aggiustamento della dose di Xultophy per correggere una tendenza all'iperglicemia o all'ipoglicemia. Successivamente al trattamento con Xultophy pochissimi pazienti hanno sviluppato anticorpi specifici anti-insulina degludec, anticorpi con reazione crociata all'insulina umana o anticorpi anti-liraglutide. La formazione di anticorpi non e' stata associata a una riduzione dell'efficacia di Xultophy. Pancreatite acuta. Pancreatite acuta e' stata osservata durante l'uso di agonisti del recettore del GLP-1, incluso liraglutide. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatiteacuta. Se si sospetta pancreatite, Xultophy deve essere interrotto; s e la pancreatite acuta viene confermata, il trattamento con Xultophy non deve essere ripreso. Eventi avversi tiroidei: negli studi clinici condotti con agonisti del recettore del GLP-1, incluso liraglutide, sono stati riportati eventi avversi tiroide come il gozzo e in particolare nei pazienti con patologie tiroidee preesistenti. Pertanto, Xultophydeve essere usato con cautela in questi pazienti. Malattia infiammato ria intestinale e gastroparesi diabetica: non vi e' esperienza con Xultophy nei pazienti affetti da malattia infiammatoria intestinale e gastroparesi diabetica. Pertanto Xultophy non e' raccomandato in questi pazienti. Disidratazione: segni e sintomi di disidratazione, compresi compromissione della funzionalita' renale e insufficienza renale acuta,sono stati riportati nel corso di studi clinici condotti con agonisti del recettore del GLP-1, incluso liraglutide che e' un componente di Xultophy. I pazienti trattati con Xultophy devono essere informati delpotenziale rischio di disidratazione in caso di effetti indesiderati gastrointestinali e prendere precauzioni per evitare deplezione dei fluidi. Prevenzione di errori terapeutici: i pazienti devono essere istruiti a controllare sempre l'etichetta della penna prima di ogni iniezione al fine di evitare associazioni accidentali di Xultophy e altri medicinali antidiabetici iniettabili. I pazienti devono controllare visivamente le unita' misurate sul contatore della dose della penna. Pertanto, si richiede che i pazienti che si auto-iniettano possano leggere il contatore della dose sulla penna. I pazienti non vedenti o che hanno problemi di vista devono essere istruiti per avere sempre aiuto/assistenza di un'altra persona con una buona vista e istruita nell'utilizzo del dispositivo per insulina. Per evitare errori di dosaggio e potenziali sovradosaggi, i pazienti e gli operatori sanitari non devono maiusare una siringa per aspirare il medicinale dalla cartuccia della pe nna preriempita. In presenza di aghi ostruiti, i pazienti devono seguire le istruzioni descritte nelle istruzioni per l'uso presenti nel foglio illustrativo (vedere paragrafo 6.6).

INTERAZIONI

Interazioni farmacodinamiche: non sono stati effettuati studi di interazione con Xultophy. Varie sostanze alterano il metabolismo del glucosio e potrebbero rendere necessario un aggiustamento della dose di Xultophy. Le seguenti sostanze possono ridurre il fabbisogno di Xultophy: medicinali antidiabetici, inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), beta-bloccanti, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), salicilati, steroidi anabolizzanti e sulfonammidi. Le seguenti sostanze possono aumentare il fabbisogno di Xultophy: contraccettivi orali, tiazidi, glucocorticoidi, ormoni tiroidei, simpaticomimetici, ormonidella crescita e danazolo. I beta-bloccanti possono mascherare i sint omi dell'ipoglicemia. Octreotide e lanreotide possono aumentare o ridurre il fabbisogno di Xultophy. L'alcool puo' intensificare o ridurre gli effetti ipoglicemici di Xultophy. Interazioni farmacocinetiche: i dati in vitro suggeriscono un basso potenziale di interazioni farmacocinetiche correlate all'interazione con il CYP e al legame delle proteine sia per liraglutide sia per l'insulina degludec. Il lieve ritardo nello svuotamento gastrico indotto da liraglutide puo' alterare l'assorbimento di medicinali orali assunti in concomitanza. Gli studi d'interazione non hanno mostrato alcun ritardo clinicamente rilevante nell'assorbimento. Warfarin e altri derivati cumarinici: non sono stati effettuati studi di interazione. Non e' possibile escludere un'interazione clinicamente rilevante con sostanze attive a bassa solubilita' o limitato indice terapeutico, quali il warfarin. All'inizio della terapia conXultophy in pazienti trattati con warfarin o altri derivati cumarinic i si raccomanda un monitoraggio piu' frequente dell'INR (Rapporto Internazionale Normalizzato). Paracetamolo: Liraglutide non ha modificato l'esposizione totale di paracetamolo dopo una dose singola di 1.000 mg. La C max del paracetamolo e' diminuita del 31% e il t max mediano e'stato ritardato fino a 15 min. Non e' richiesto un aggiustamento dell a dose per l'uso concomitante di paracetamolo. Atorvastatina: Liraglutide non ha modificato l'esposizione totale di atorvastatina in manieraclinicamente rilevante dopo la somministrazione di una dose singola d i atorvastatina da 40 mg. Pertanto, non e' richiesto l'aggiustamento della dose di atorvastatina quando somministrata con liraglutide. La C max dell'atorvastatina e' diminuita del 38% e il t max mediano e' stato ritardato da 1 ora a 3 ore con liraglutide. Griseofulvina Liraglutide non ha modificato l'esposizione totale di griseofulvina dopo la somministrazione di una dose singola di griseofulvina da 500 mg. La C max della griseofulvina e' aumentata del 37%, mentre il t max mediano non e' cambiato. Non e' richiesto l'aggiustamento della dose di griseofulvina e di altri composti con bassa solubilita' ed elevata permeabilita'. Digossina La somministrazione di una dose singola di digossina da 1 mg insieme a liraglutide ha portato a una riduzione dell'AUC della digossina del 16%; la C max e' diminuita del 31%. Il tempo mediano alla concentrazione massima della digossina (t max ) e' stato ritardato da 1ora a 1,5 ore. Sulla base di questi risultati non e' richiesto l'aggi ustamento della dose della digossina. Lisinopril La somministrazione di una dose singola di lisinopril da 20 mg insieme a liraglutide ha portato a una riduzione dell'AUC di lisinopril del 15%; la C max e' diminuita del 27%. Il t max mediano di lisinopril e' stato ritardato da 6 ore a 8 ore con liraglutide. Sulla base di questi risultati, non e' richiesto l'aggiustamento della dose di lisinopril. Contraccettivi orali.Liraglutide ha ridotto la C max di etinilestradiolo e levonorgestrel rispettivamente del 12% e del 13% successivamente alla somministrazione di una dose singola di un contraccettivo orale. Il T max e' stato ritardato di 1,5 ore con liraglutide per entrambi i composti. Non si sono osservati effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione generale di etinilestradiolo o levonorgestrel. Si prevede pertanto che l'effettocontraccettivo non venga alterato in caso di somministrazione concomi tante con liraglutide.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: il programma di sviluppo clinico di Xultophy ha incluso circa 1.900 pazienti trattati con Xultophy. L'ipoglicemia e le reazioni avverse gastrointestinali sono state le reazioni avverse osservate piu' di frequente durante il trattamento con Xultophy (vedere paragrafo 'Descrizione di reazioni avverse selezionate' sotto riportato). Elenco delle reazioni avverse: di seguito sono riportate le reazioni avverse associate a Xultophy, elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100,< 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.0 00), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse segnalate nel corso di studi controllati di fase 3. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: orticaria, ipersensibilit?; non nota: reazione anafilattica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: ipoglicemia; comune: appetito ridotto; non comune: disidratazione. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea, diarrea, vomito, stipsi, dispepsia, gastrite, dolore addominale, malattia da reflusso gastroesofageo,distensione dell'addome; non comune: eruttazione, flatulenza; non not a: pancreatite (compresa pancreatite necrotizzante). Patologie epatobiliari. Non comune: colelitiasi, colicistite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: eruzione cutanea, prurito, lipodistrofia acquisita; non nota: amiloidosi cutanea^?. Patologie sistemichee condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: reazione in sede di iniezione; non nota: edema periferico. Esami diagnostici. Comune: lipasi aumentata, amilasi aumentata; non comune: frequenza cardiaca aumentata. ^? ADR da fonti post-marketing. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Ipoglicemia: l'ipoglicemia puo' sopraggiungerese la dose di Xultophy e' piu' alta di quella necessaria. L'ipoglicem ia severa puo' indurre perdita della coscienza e/o convulsioni e puo' portare a un danno cerebrale temporaneo o permanente o anche al decesso. I sintomi dell'ipoglicemia si manifestano di solito all'improvviso.Possono comprendere sudorazione fredda, pelle fredda e pallida, affat icamento, nervosismo o tremore, ansia, stanchezza o debolezza inusuali, confusione, difficolta' di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, disturbi visivi, cefalea, nausea e palpitazioni. Per la frequenza dell'ipoglicemia, vedere paragrafo 5.1. Reazioni allergiche: con Xultophy sono state segnalate reazioni allergiche (manifestatesi con segni esintomi quali orticaria (0,3% dei pazienti trattati con Xultophy), er uzione cutanea (0,7%), prurito (0,5%) e/o gonfiori del viso (0,2%). Pochi casi di reazioni anafilattiche con sintomi addizionali come ipotensione, palpitazioni, dispnea e edema sono stati riportati durante la commercializzazione di liraglutide. Le reazioni anafilattiche potrebbero essere potenzialmente letali. Reazioni avverse gastrointestinali: lereazioni avverse gastrointestinali possono manifestarsi con maggiore frequenza all'inizio della terapia con Xultophy e in genere si attenuano nell'arco di alcuni giorni o settimane di trattamento continuato. E' stata segnalata nausea nel 7,8% dei pazienti, di natura transitoria nella maggior parte dei casi. La percentuale di pazienti per settimanache hanno segnalato nausea in qualsiasi momento durante il trattament o era inferiore al 4%. Diarrea e vomito sono stati segnalati rispettivamente nel 7,5% e nel 3,9% dei pazienti. La frequenza della nausea e della diarrea era 'Comune' per Xultophy e 'Molto comune' per liraglutide. Inoltre, in non oltre il 3,6% dei pazienti trattati con Xultophy sono stati segnalati stipsi, dispepsia, gastrite, dolore addominale, eruttazione, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo, distensionedell'addome e appetito ridotto. Reazioni al sito di iniezione Sono st ate segnalate reazioni al sito di iniezione (compresi ematoma, dolore,emorragia, eritema, noduli, tumefazione, alterazione del colore della pelle, prurito, calore e formazione di masse nel sito di iniezione) n el 2,6% dei pazienti trattati con Xultophy. Queste reazioni di solito erano lievi e transitorie e normalmente scomparivano proseguendo il trattamento. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Si possono verificare lipodistrofia (incluse lipoipertrofia, lipoatrofia) e amiloidosi cutanea nel sito di iniezione che rallentano l'assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all'interno di una determinata area di iniezione puo' contribuire a ridurre o prevenire l'insorgenza di queste condizioni (vedere paragrafo 4.4). Frequenza cardiaca aumentata: nel corso di studi clinici con Xultophy e' stato osservato un aumento medio della frequenza cardiaca di 2-3 battiti al minuto rispetto al baseline. Nello studio LEADER, nessun impatto clinico a lungo termine dell'aumento della frequenza cardiaca sul rischio di eventi cardiovascolari e' stato osservato con liraglutide (un componente di Xultophy) (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospetteche si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/ri schio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: non sono disponibili dati clinici relativi all'uso di Xultophy, insulina degludec o liraglutide in donne in gravidanza. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento con Xultophy deve essere interrotto. Studi sulla riproduzione animale con insulina degludec non hanno rivelato alcuna differenza tra l'insulina degludec e l'insulina umana relativamente all'embriotossicita' e alla teratogenicita'. Gli studi su animali con liraglutide hanno evidenziato una tossicita' riproduttiva, vedere paragrafo5.3. Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. Allattam ento: non sono disponibili dati clinici relativi all'uso di Xultophy durante l'allattamento. Non e' noto se l'insulina degludec o liraglutide vengano escrete nel latte materno. Poiche' non vi e' esperienza, Xultophy non deve essere usato durante l'allattamento al seno. Nei ratti,l'insulina degludec e' stata secreta nel latte; la concentrazione nel latte era inferiore a quella nel plasma. Gli studi condotti su animal i hanno mostrato che il trasferimento nel latte di liraglutide e dei metaboliti con relazione strutturale simile era basso. Gli studi non clinici con liraglutide hanno mostrato una riduzione della crescita neonatale correlata al trattamento in ratti lattanti (vedere paragrafo 5.3). Fertilita': non sono disponibili dati clinici relativi all'effetto di Xultophy sulla fertilita'. Studi con l'insulina degludec sulla riproduzione animale non hanno rivelato effetti avversi per la fertilita'.Ad eccezione di una leggera diminuzione del numero di attecchimenti, gli studi su animali con liraglutide non hanno indicato effetti negativi sulla fertilita'.