ZONEGRAN*56CPS 100MG

ZONEGRAN 100 MG CAPSULE RIGIDE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antiepilettici, altri antiepilettici.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni capsula rigida contiene 100 mg di zonisamide. Eccipienti: 0,002 mg di giallo tramonto FCF (E110) e 0,147 mg di rosso allura AC (E129). Eccipiente con effetti noti: ogni capsula rigida contiene 3 mg di oliovegetale idrogenato (di semi di soia). Per l'elenco completo degli ec cipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Contenuto della capsula: cellulosa microcristallina, olio vegetale idrogenato (di semi di soia), sodio laurilsolfato. Involucro della capsula: gelatina, titanio biossido (E171), rosso allura AC (E129), giallo tramonto FCF (E110), gomma lacca, glicole propilenico, potassio idrossido, ossido di ferro nero (E172).

ECCIPIENTI

Zonegran e' indicato come: monoterapia nel trattamento di crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria, negli adulti con epilessia di nuova diagnosi (vedere paragrafo 5.1); terapia aggiuntiva nel trattamento di crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria, negli adulti, negli adolescenti e nei bambini apartire da 6 anni di eta'.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ai sulfamidici. Zonegran contiene olio vegetale idrogenato (di semi di soia). I pazienti non devono assumere questo medicinale se sono allergici alle arachidi o alla soia.

POSOLOGIA

Posologia - adulti. Incremento della dose e dose di mantenimento: Zonegran puo' essere assunto in monoterapia o essere aggiunto alla terapiaesistente negli adulti. La dose deve essere titolata in base all'effe tto clinico. Alcuni pazienti, soprattutto quelli che non assumono agenti induttori del CYP3A4, possono rispondere a dosi inferiori. Sospensione: nel caso in cui sia necessario interrompere il trattamento con Zonegran, la sospensione deve essere effettuata gradualmente (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici in pazienti adulti, e' stata applicata una riduzione delle dosi di 100 mg a intervalli settimanali, con contemporaneo aggiustamento delle dosi degli altri farmaci antiepilettici(ove necessario). Raccomandazioni posologiche generali per Zonegran i n popolazioni di pazienti speciali. Popolazione pediatrica (a partire da 6 anni di eta'). Incremento della dose e dose di mantenimento: Zonegran deve essere aggiunto alla terapia esistente nei pazienti pediatrici a partire da 6 anni eta'. La dose deve essere titolata in base all'effetto clinico. Alcuni pazienti, soprattutto quelli che non assumono agenti induttori del CYP3A4, possono rispondere a dosi inferiori. I medici devono portare all'attenzione dei pazienti pediatrici e dei loro genitori/delle persone che si prendono cura di loro la Sezione di avvertimento per i pazienti (nel foglio illustrativo) relativamente alla prevenzione dei colpi di calore (vedere paragrafo 4.4: Popolazione pediatrica). La sicurezza e l'efficacia di Zonegran nei bambini di eta' inferiore a 6 anni, o di peso corporeo inferiore a 20 kg, non sono stateancora stabilite. Esistono dati limitati in studi clinici in pazienti di peso corporeo inferiore a 20 kg. Pertanto, i bambini a partire da 6 anni di eta' e con peso corporeo inferiore a 20 kg devono essere trattati con cautela. Con i dosaggi delle capsule di Zonegran disponibiliin commercio non e' sempre possibile ottenere con precisione la dose calcolata. In questi casi, si raccomanda percio' di arrotondare la dose totale di Zonegran per eccesso o per difetto alla dose piu' vicina aquella ottenibile con i dosaggi delle capsule di Zonegran disponibili in commercio (25 mg, 50 mg e 100 mg). Sospensione: nel caso in cui si a necessario interrompere il trattamento con Zonegran, la sospensione deve essere effettuata gradualmente (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici in pazienti pediatrici, la riduzione graduale della dose e' stata completata riducendo la posologia a intervalli settimanali con decrementi di circa 2 mg/kg. Anziani: si deve usare cautela all'inizio del trattamento con Zonegran in pazienti anziani, in quanto esistono informazioni limitate sull'uso di Zonegran in questi pazienti. I mediciche prescrivono il farmaco devono tenere conto anche del profilo di s icurezza di Zonegran (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con compromissione della funzione renale: occorre prestare cautela nel trattamento conZonegran di pazienti con una ridotta funzionalita' renale, in quanto per tali pazienti esistono informazioni limitate, per cui potrebbe essere necessaria una piu' lenta titolazione. Dato che zonisamide e i suoi metaboliti vengono escreti per via renale, il trattamento deve essere interrotto in pazienti che sviluppano insufficienza renale acuta o laddove si osservi un aumento sostenuto, clinicamente significativo, della creatinina sierica. Nei soggetti con funzione renale compromessa, la clearance renale delle singole dosi di zonisamide era positivamentecorrelata alla clearance della creatinina. L'AUC plasmatica di zonisa mide risultava aumentata del 35% nei soggetti con clearance della creatinina < 20 ml/min. Pazienti con compromissione della funzione epatica: l'uso nei pazienti con compromissione della funzione epatica non e' stato studiato. L'uso nei pazienti con grave insufficienza epatica none' pertanto raccomandato. Occorre avere cautela nel trattamento di pa zienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, nei quali potrebbe essere necessaria una piu' lenta titolazione di Zonegran. Modo di somministrazione: Zonegran capsule rigide e' per uso orale. Effetto delcibo: Zonegran puo' essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 30 gradi C.

AVVERTENZE

Rash di natura inspiegabile: in associazione alla terapia con Zonegranpossono verificarsi rash gravi, inclusi casi di sindrome di Stevens-J ohnson. Deve essere presa in considerazione la possibilita' di interrompere la somministrazione di Zonegran in pazienti che sviluppano rash di natura inspiegabile. Tutti i pazienti che sviluppano rash durante l'assunzione di Zonegran devono essere sottoposti ad attenta osservazione, con particolare attenzione ai pazienti a cui vengono somministratifarmaci antiepilettici concomitanti che potrebbero indipendentemente indurre rash cutanei. Crisi epilettiche al momento della sospensione: in accordo con la pratica clinica attuale, l'interruzione di Zonegran nei pazienti con epilessia deve essere effettuata attraverso un graduale decremento della dose, al fine di ridurre la possibilita' di comparsa di crisi epilettiche al momento della sospensione. Vi sono dati insufficienti circa la sospensione degli altri farmaci antiepilettici concomitanti, una volta ottenuto il controllo delle crisi con Zonegran somministrato come farmaco in aggiunta, al fine di realizzare la monoterapia con Zonegran. La sospensione di medicinali antiepilettici concomitanti pertanto deve essere effettuata con cautela. Reazioni ai sulfamidici: Zonegran e' un derivato benzisossazolico, che contiene un grupposulfamidico. Le reazioni avverse gravi su base immunitaria, associate a medicinali contenenti un gruppo sulfamidico, comprendono rash, reaz ione allergica e importanti alterazioni ematologiche, tra cui anemia aplastica, molto raramente fatali. Sono stati segnalati casi di agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplastica, pancitopenia eleucocitosi. Vi sono informazioni insufficienti per valutare l'eventu ale relazione tra dose /durata del trattamento e questi eventi. Miopiaacuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario: una sindrome costituita da miopia acuta associata a glaucoma ad angolo chiuso secondario e' s tata segnalata in pazienti adulti e pediatrici trattati con zonisamide. I sintomi comprendono insorgenza acuta di riduzione dell'acuita' visiva e/o dolore oculare. I reperti oftalmologici possono includere miopia, appiattimento della camera anteriore, iperemia oculare (arrossamento) e aumento della pressione intraoculare. Questa sindrome puo' essere associata a versamento sopraciliare, che provoca dislocazione anteriore del cristallino e dell'iride, con glaucoma ad angolo chiuso secondario. I sintomi possono insorgere nel giro di ore o settimane dall'inizio della terapia. Il trattamento prevede l'interruzione di zonisamide, con la massima rapidita' possibile a giudizio del medico curante, e misure idonee per ridurre la pressione intraoculare. La pressione intraoculare elevata di qualsiasi eziologia, in assenza di trattamento, puo' causare sequele gravi, compresa la perdita permanente della visione. Il trattamento con zonisamide in pazienti con anamnesi positiva per patologie dell'occhio richiede cautela. Ideazione e comportamento suicidari: ideazione e comportamento suicidari sono stati segnalati in pazienti trattati con agenti antiepilettici in diverse indicazioni. Ancheuna meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati verso plac ebo, condotti su medicinali antiepilettici, ha dimostrato un lieve aumento del rischio di comparsa di ideazione e comportamento suicidari. Non e' noto il meccanismo di questo rischio e i dati disponibili non escludono la possibilita' di un aumentato rischio per Zonegran. I pazienti devono essere pertanto monitorati per rilevare segni di ideazione ecomportamento suicidari ed eventualmente deve considerarsi un trattam ento appropriato. I pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono essere informati della necessita' di consultare il medico qualoraemergano segni di ideazione o comportamento suicidari. Calcoli renali : in alcuni pazienti, particolarmente quelli con predisposizione allo sviluppo di nefrolitiasi, puo' esservi un rischio maggiore di calcolosi renale e di segni e sintomi correlati, quali colica renale, dolore renale o dolore al fianco. La nefrolitiasi puo' causare danni renali cronici. I fattori di rischio di nefrolitiasi includono pregressa formazione di calcoli, storia familiare di nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di tali fattori di rischio puo' essere un predittore affidabile dell'esordio di calcolosi durante il trattamento con zonisamide. I pazienti che assumono altre terapie associate a nefrolitiasi possono presentare un rischio maggiore. Un aumento dell'assunzione di liquidi e della diuresi puo' contribuire a ridurre il rischio di formazione di calcoli renali, in particolar modo nei soggetti con fattori di rischio predisponenti. Acidosi metabolica: il trattamento con Zonegran e' associato ad acidosi metabolica ipercloremica senza gap anionico (ossia una riduzione del bicarbonato sierico al di sotto del range di normalita', in assenza di alcalosi respiratoria cronica). Tale acidosi metabolica e' causata da perdita di bicarbonato a livello renale, dovuta all'effetto inibitorio di zonisamide sull'anidrasi carbonica. Questo squilibrio elettrolitico e' stato osservato con l'uso di Zonegran in studi clinici controllati verso placebo e nel periodo post-marketing. Generalmente l'acidosi metabolica indotta da zonisamide si verifica all'inizio del trattamento, sebbene possano manifestarsi casi in qualsiasi momentodurante il trattamento. La riduzione dei livelli di bicarbonato e' so litamente lieve-moderata (riduzione media di circa 3,5 mEq/l a dosi giornaliere di 300 mg negli adulti); raramente nei pazienti possono manifestarsi riduzioni piu' gravi. Le condizioni mediche o le terapie che predispongono ad acidosi (quali malattia renale, gravi disturbi respiratori, stato di male epilettico, diarrea, intervento chirurgico, dietachetogenica o medicinali) possono potenziare gli effetti di riduzione del bicarbonato di zonisamide. Il rischio di acidosi metabolica indot ta da zonisamide sembra essere piu' frequente e grave nei pazienti piu' giovani. I livelli sierici di bicarbonato devono essere opportunamente valutati e monitorati nei pazienti trattati con zonisamide che hanno condizioni cliniche che predispongono ad un aumento del rischio di acidosi, nei pazienti che presentano un maggiore rischio di sviluppare reazioni avverse dell'acidosi metabolica e nei pazienti con sintomi indicativi di acidosi metabolica.

INTERAZIONI

Effetto di Zonegran sugli enzimi del citocromo P450: gli studi in vitro con utilizzo di microsomi epatici umani dimostrano assente o scarsa (<25%) inibizione degli isoenzimi 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4 del citocromo P450, a livelli di zonisamide circa raddoppiati o superiori alle concentrazioni sieriche non legate clinicamente rilevanti. Pertanto, non si prevede che Zonegran influisca sulla farmacocinetica di altri medicinali attraverso meccanismi mediati dal citocromo P450, come dimostrato in vivo per carbamazepina, fenitoina, etinilestradiolo e desipramina. Potenziale influenza di Zonegran su altri medicinali. Medicinali antiepilettici: in pazienti epilettici, la somministrazione allo steady-state di Zonegran non ha prodotto effetti farmacocinetici clinicamente rilevanti su carbamazepina, lamotrigina, fenitoina o valproato di sodio. Contraccettivi orali: negli studi clinici su soggetti sani, la somministrazione allo steady-state di Zonegran non ha influito sulle concentrazioni sieriche di etinilestradiolo o noretisterone in un contraccettivo orale combinato. Inibitori dell'anidrasi carbonica: Zonegran deve essere utilizzato con cautela nei pazienti adulti sottoposti a trattamento concomitante con inibitori dell'anidrasi carbonica, quali topiramato e acetazolamide, in quanto non vi sono dati sufficienti per escludere una possibile interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.4). Zonegran non deve essere usato nei pazienti pediatrici come farmaco concomitante con altri inibitori dell'anidrasi carbonica, quali topiramato e acetazolamide (vedere paragrafo 4.4 Popolazione pediatrica). Substrati della P-gp Uno studio in vitro dimostra che zonisamide e' un debole inibitore della P-gp (MDR1) con una CI 50 di 267 mmol/l ed esiste il potenziale teorico che zonisamide influiscasulla farmacocinetica delle sostanze che sono substrati della P-gp. S i consiglia cautela quando si inizia o si interrompe il trattamento con zonisamide o quando si modifica la dose di zonisamide nei pazienti che assumono anche medicinali substrati della P-gp (ad es. digossina, chinidina). Potenziali interazioni di medicinali che influiscono su Zonegran Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di lamotrigina non ha avuto effetti evidenti sulla farmacocinetica di zonisamide. L'associazione di Zonegran con altri medicinali che presentano gia' un rischio di urolitiasi puo' potenziare il rischio di sviluppo di calcolosi renale; pertanto, la somministrazione concomitante di tali medicinali deve essere evitata. Zonisamide viene metabolizzata in parte dal CYP3A4 (scissione riduttiva) e anche da N-acetil-transferasi e coniugazione con acido glucuronico; pertanto, le sostanze che possono indurre o inibire questi enzimi possono influire sulla farmacocinetica di zonisamide. Induzione enzimatica: l'esposizione a zonisamide e' inferiore nei pazienti epilettici che ricevono agenti induttori del CYP3A4, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbital. E' improbabile che questi effetti siano clinicamente significativi se Zonegran e' aggiunto alla terapia esistente; tuttavia, possono verificarsi variazioni nelle concentrazioni di zonisamide se, in concomitanza, vengono sospesi o introdotti antiepilettici o altri medicinali induttori del CYP3A4, o se neviene aggiustato il dosaggio; in tal caso potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di Zonegran. La rifampicina e' un potente induttore del CYP3A4. Se e' necessaria la co-somministrazione, il paziente deve essere sottoposto a stretta osservazione e la dose di Zonegran e degli altri substrati del CYP3A4 aggiustata secondo necessita'. Inibizione del CYP3A4: sulla base dei dati clinici, sembra che gli inibitori noti del CYP3A4, specifici e non specifici, non abbiano effetti clinicamente rilevanti sui parametri di esposizione farmacocinetica dizonisamide. La somministrazione allo steady-state di ketoconazolo (40 0 mg/die) o cimetidina (1200 mg/die) non ha avuto effetti clinicamenterilevanti sulla farmacocinetica dopo dose singola di zonisamide sommi nistrata a soggetti sani. Pertanto, non dovrebbe essere necessaria unamodificazione del dosaggio di Zonegran in caso di co-somministrazione con noti inibitori del CYP3A4. Popolazione pediatrica: sono stati eff ettuati studi d'interazione solo negli adulti.

EFFETTI INDESIDERATI

Riepilogo del profilo di sicurezza: Zonegran e' stato somministrato a oltre 1.200 pazienti in studi clinici, piu' di 400 dei quali hanno assunto Zonegran per almeno 1 anno. Inoltre, vi e' un'ampia esperienza post-marketing con zonisamide in Giappone dal 1989 e negli Stati Uniti dal 2000. Va notato che Zonegran e' un derivato benzisossazolico, che contiene un gruppo sulfamidico. Le reazioni avverse gravi su base immunitaria, associate a medicinali contenenti un gruppo sulfamidico, comprendono rash, reazione allergica e importanti alterazioni ematologiche,tra cui anemia aplastica, che molto raramente possono essere fatali ( vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse piu' comuni, negli studi controllati di terapia aggiuntiva, sono state sonnolenza, capogiri e anoressia. Le reazioni avverse piu' comuni, osservate in uno studio clinico in monoterapia randomizzato e controllato, che ha confrontato zonisamide con carbamazepina a rilascio prolungato, sono state riduzione dei livelli di bicarbonato, riduzione dell'appetito e calo ponderale. L'incidenza di riduzione anomala marcata dei livelli sierici di bicarbonato (una riduzione a un valore inferiore a 17 mEq/l e di piu' di 5 mEq/l) e' stata del 3,8%. L'incidenza di un marcato calo ponderale del 20% o piu' e' stata dello 0,7%. Informazioni supplementari su popolazioni speciali. Anziani: un'analisi combinata dei dati di sicurezza su 95 soggetti anziani ha evidenziato una frequenza di segnalazione di edemaperiferico e prurito relativamente piu' elevata rispetto alla popolaz ione adulta. Il riesame dei dati post-marketing indica che, rispetto alla popolazione generale, i pazienti di 65 anni di eta' e oltre segnalano con una maggiore frequenza gli eventi seguenti: sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e sindrome di ipersensibilita' da farmaci (DIHS). Popolazione pediatrica: il profilo degli eventi avversi di zonisamide nei pazienti pediatrici di eta' compresa fra 6 e 17 anni, in studi clinicicontrollati verso placebo, e' stato coerente con quello degli adulti. Fra 465 soggetti nel database di sicurezza pediatrica (compresi altri 67 soggetti dalla fase di estensione dello studio clinico controllato ), vi sono stati 7 decessi (1,5%; 14,6/1000 anni-persona): 2 casi di stato epilettico, di cui uno correlato con grave calo ponderale (10% entro 3 mesi) in un soggetto sottopeso, e successiva mancata assunzione della terapia farmacologica; 1 caso di trauma cranico/ematoma e 4 decessi in soggetti con deficit neurologici funzionali pregressi, per varie cause (2 casi di sepsi indotta da polmonite/insufficienza d'organo, 1 SUDEP e 1 trauma cranico). In totale il 70,4% dei pazienti pediatrici che hanno ricevuto ZNS nello studio controllato, o nella sua estensione in aperto, ha evidenziato almeno una misurazione di bicarbonato emergente dal trattamento inferiore a 22 mmol/l. Anche la persistenza dilivelli ridotti di bicarbonato e' stata lunga (mediana 188 giorni). U n'analisi in pool dei dati di sicurezza su 420 soggetti pediatrici (183 soggetti di eta' compresa fra 6 e 11 anni e 237 soggetti di eta' compresa fra 12 e 16 anni, con una durata media di esposizione pari a 12 mesi circa), ha mostrato una frequenza di segnalazione relativamente maggiore di polmonite, disidratazione, ridotta sudorazione, anomalie nei test di funzionalita' epatica, otite media, faringite, sinusite e infezione delle vie respiratorie superiori, tosse, epistassi e rinite, dolore addominale, vomito, rash, eczema e febbre, rispetto alla popolazione adulta (in particolare nei soggetti di eta' inferiore a 12 anni) e inoltre, con bassa incidenza, amnesia, aumento della creatinina, linfadenopatia e trombocitopenia. L'incidenza di un calo ponderale pari a10% o piu' e' stata del 10,7% (vedere paragrafo 4.4). In alcuni casi di riduzione del peso corporeo, vi e' stato un ritardo nel passaggio allo stadio di Tanner successivo e nella maturazione ossea. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e'importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiestodi segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema n azionale di segnalazione riportato nell'allegato V.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile: le donne in eta' fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Zonegran e per un mese dopo la sua interruzione. Zonegran non deve essere utilizzato in donne in eta' fertile che non utilizzino metodi contraccettivi efficaci, tranne in casi di evidente necessita' e solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio per il feto. Lo specialista deve informare le donne in eta' fertile trattate con Zonegran. Le donne che stanno pianificano una gravidanza devono discutere con il proprio specialista la rivalutazione del trattamento con zonisamide e prendere in cosiderazione altre opzioni terapeutiche. Come tutti i farmaci antiepilettici, l'interruzione improvvisa di zonisamide deve essere evitata poiche' potrebbe scatenare crisi convulsive improvvise con gravi conseguenze per ladonna e per il nascituro. Il rischio di difetti alla nascita e' aumen tato di un fattore 2-3 nella progenie di madri trattate con multipli medicinali antiepilettici. I difetti piu' frequentemente riportati sonolabbro leporino, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neu ronale. La terapia con medicinali antiepilettici multipli puo' essere associata a un rischio piu' elevato di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia. Gravidanza: i dati relativi all'uso di zonisamide in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. I dati provenienti da uno studio di registro suggeriscono un aumento della percentuale di bambini nati con basso peso alla nascita (LBW), nati pre-termine oppure piccoli per l'eta' gestazionale (SGA). Tale aumento varia dal 5% all'8% per LBW, dal'8% al 10% per i nati pre-termine e dal 7% al 12%per SGA, tutti in confronto a madri trattate con lamotrigine in monot erapia. Zonegran non deve essere utilizzato durante la gravidanza, tranne in casi di evidente necessita' e solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio per il feto. Se Zonegran viene prescritto durantela gravidanza, le pazienti devono essere pienamente consapevoli del p otenziale pericolo per il feto ed e' consigliabile utilizzare la dose minima efficace associata a un attento monitoraggio. Allattamento: Zonisamide e' escreta nel latte materno; la concentrazione nel latte materno e' simile a quella del plasma materno. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapiacon Zonegran. A causa del lungo tempo di ritenzione di zonisamide nel l'organismo, l'allattamento non deve essere ripreso fino a un mese dopo il completamento della terapia con Zonegran. Fertilita': non vi sonodati clinici disponibili sugli effetti di zonisamide sulla fertilita' nell'uomo. Gli studi sugli animali hanno mostrato cambiamenti nei par ametri della fertilita' (vedere paragrafo 5.3).