RANEXA*60CPR 375MG RP

RANEXA 375 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Altri preparati cardiaci.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 375 mg di ranolazina.

ECCIPIENTI

Eccipienti per tutte le compresse di ranolazina a rilascio prolungato:cera carnauba, ipromellosa, magnesio stearato, copolimero dell'etil-a crilato e dell'acido metacrilico (1:1), cellulosa microcristallina, idrossido di sodio, titanio biossido. Ulteriori eccipienti per la compressa da 375 mg: macrogol, polisorbato 80, blu n. 2/E132 indigotina lacca di alluminio.

ECCIPIENTI

E' indicato negli adulti come terapia aggiuntiva nel trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris stabile non adeguatamente controllati con le terapie antianginose di prima linea, come i betabloccanti e/o i calcioantagonisti, o che non le tollerano.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). Insufficienza epatica moderata o grave. Somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone). Somministrazione concomitante di antiaritmici di classe Ia (es. chinidina) o di classe III (es. dofetilide, sotalolo) diversi dall'amiodarone.

POSOLOGIA

Il farmaco e' disponibile in compresse a rilascio prolungato da 375 mg, 500 mg e 750 mg. Adulti: la dose iniziale raccomandata e' di 375 mg due volte al giorno. Dopo 2-4 settimane la dose deve essere aumentata a 500 mg due volte al giorno e, in base alla risposta del paziente, aumentata ulteriormente fino alla dose massima raccomandata di 750 mg due volte al giorno. Qualora il paziente presentasse eventi avversi correlati al trattamento, come capogiri, nausea o vomito, potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio a 500 mg o 375 mg due volte al giorno. Se dopo avere ridotto il dosaggio i sintomi non si risolvono si deve interrompere il trattamento. Trattamento concomitante con inibitori delCYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp): si raccomanda un attento aggiu stamento posologico nei pazienti trattati con inibitori moderati del CYP3A4 (es. diltiazem, fluconazolo, eritromicina) o con inibitori dellaP-gp (es. verapamil, ciclosporina). E' controindicata la co-somminist razione di inibitori forti del CYP3A4. Insufficienza renale: si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina di 30-80 ml/min). Il farmaco e' controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). Insufficienza epatica: si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica lieve. Il farmaco e' controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Anziani: e' necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico nei pazienti anziani. Negli anziani l'esposizione alla ranolazina potrebbe aumentare a causa della riduzione della funzionalita' renale correlata all'eta'. L'incidenza degli eventi avversi e' risultata piu' elevata negli anziani. Pazienti sottopeso: l'incidenza degli eventi avversi e' risultata piu' elevata nei pazienti sottopeso (<= 60 kg). E' necessario procedere con cautela nell'aggiustamento posologico nei pazienti sottopeso. Scompensocardiaco congestizio (SCC): e' necessario procedere con cautela nell' aggiustamento posologico nei pazienti con SCC moderato o grave (classeIII-IV della NYHA). Popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficaci a del farmaco nei bambini al di sotto dei 18 anni di eta' non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione. Le compresse di Ranexa devono essere ingerite intere, senza frantumarle, spezzarle o masticarle. Possono essere assunte con o senza cibo.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Procedere con cautela nel prescrivere o incrementare il dosaggio dellaranolazina nei pazienti nei quali si prevede un'esposizione piu' elev ata: somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.2 e 4.5); somministrazione concomitante di inibitoridella P-gp; insufficienza epatica lieve; insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina di 30-80 ml/min); pazienti anzia ni; pazienti sottopeso (<= 60 kg); pazienti con SCC moderato o grave (classe III-IV della NYHA). Nei pazienti con piu' di uno dei suddetti fattori si prevedono ulteriori incrementi dell'esposizione. E' probabile che si verifichino effetti indesiderati dose dipendenti. Se si utilizza il farmaco in pazienti che presentano una combinazione di diversi dei suddetti fattori e' necessario effettuare un monitoraggio frequente degli eventi avversi, ridurre il dosaggio e, se necessario, interrompere il trattamento. Il rischio di una maggiore esposizione che comporti l'insorgenza di eventi avversi in questi vari sottogruppi e' piu' elevata nei pazienti con scarsa attivita' del CYP2D6 (metabolizzatori lenti, ML) che nei soggetti con buona capacita' di metabolizzazione delCYP2D6 (metabolizzatori rapidi, MR). Le precauzioni sopra indicate si basano sul rischio riferito a un paziente CYP2D6 ML, e sono necessari e quando non si conosca lo stato relativo al CYP2D6. Nei pazienti in condizioni CYP2D6 MR tali precauzioni sono meno necessarie. Ove lo stato del paziente relativo al CYP2D6 sia stato determinato, per esempio con la genotipizzazione, o sia gia' conosciuto come MR, Ranexa puo' essere utilizzato con cautela nei pazienti che presentino una combinazione di diversi dei suddetti fattori di rischio. Prolungamento del trattoQT. Ranolazina blocca I kr e prolunga l'intervallo QTc in modo dose-d ipendente. Un'analisi di popolazione sui dati combinati ottenuti da pazienti e da volontari sani ha dimostrato che la stima della curva del rapporto tra concentrazione plasmatica e QTc era di 2,4 msec per 1000 ng/ml, pari all'incirca a un incremento di 2-7 msec per l'intervallo della concentrazione plasmatica corrispondente a 500-1000 mg di ranolazina due volte al giorno. E' necessario quindi procedere con cautela nel trattamento dei pazienti con un'anamnesi personale o familiare positiva per la sindrome del QT lungo congenita, dei pazienti con prolungamento acquisito dell'intervallo QT e dei pazienti trattati con farmaci che influiscono sull'intervallo QTc . Interazioni tra farmaci: e' prevedibile una scarsa efficacia in caso di somministrazione concomitante con induttori del CYP3A4. Non si deve utilizzare Ranexa in pazienti trattati con induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni). Insufficienza renale: la funzionalita' renale si riduce con l'eta' ed e' quindi importante controllarla a intervalli regolari durante il trattamento con ranolazina. Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa a rilascio prolungato, cioe' essenzialmente 'senza sodio'.

INTERAZIONI

Effetti di altri medicinali sulla ranolazina. Inibitori del CYP3A4 o della P-gp: la ranolazina e' un substrato del citocromo CYP3A4. Gli inibitori del CYP3A4 aumentano le concentrazioni plasmatiche della ranolazina. All'aumentare delle concentrazioni plasmatiche potrebbe aumentare anche il rischio di eventi avversi correlati alla dose (es. nausea, capogiri). Il trattamento concomitante con 200 mg di ketoconazolo due volte al giorno ha fatto aumentare l'AUC della ranolazina di 3,0-3,9 volte durante il trattamento. L'associazione della ranolazina con inibitori forti del CYP3A4 e' controindicata. Anche il succo di pompelmo e'un forte inibitore del CYP3A4. Il diltiazem, un inibitore del CYP3A4 di media potenza, a dosi comprese tra 180 e 360 mg una volta al giornoprovoca incrementi dose dipendenti delle concentrazioni medie della r anolazina allo stato stazionario compresi tra 1,5 e 2,4 volte. Nei pazienti trattati con diltiazem e con altri inibitori del CYP3A4 di mediapotenza, come l'eritromicina o il fluconazolo, si raccomanda un accur ato aggiustamento posologico di Ranexa. Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di Ranexa. La ranolazina e' un substrato per la P-gp.Gli inibitori della P-gp come la ciclosporina, o il verapamil fanno a umentare i livelli plasmatici della ranolazina. Il verapamil, alla dose di 120 mg tre volte al giorno, fa aumentare di 2,2 volte le concentrazioni della ranolazina allo stato stazionario. Nei pazienti trattati con inibitori della P-gp si raccomanda un accurato aggiustamento posologico di Ranexa. Puo' essere necessario ridurre il dosaggio di Ranexa.Induttori del CYP3A4: la rifampicina, alla dose di 600 mg una volta a l giorno, riduce le concentrazioni della ranolazina allo stato stazionario del 95% circa. Si deve evitare di iniziare il trattamento con Ranexa durante la somministrazione di induttori del CYP3A4. Inibitori delCYP2D6 : la ranolazina viene in parte metabolizzata dal CYP2D6 per cu i gli inibitori di questo enzima possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del farmaco. La paroxetina, un forte inibitore del CYP2D6, alla dose di 20 mg una volta al giorno ha aumentato mediamente di 1,2 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della ranolazina alla dose di 1000 mg due volte al giorno. Non sono necessari aggiustamenti posologici. Al livello posologico di 500 mg due volte al giorno, la somministrazione concomitante di un forte inibitore del CYP2D6 potrebbe dare luogo a un aumento dell'AUC della ranolazina del 62% circa. Effetti della ranolazina su altri medicinali. La ranolazina e' un inibitore moderato/forte della P-gp e un inibitore lieve del CYP3A4 e potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati dellaP-gp o del CYP3A4. La distribuzione tissutale dei farmaci trasportati dalla P-gp potrebbe subire un incremento. Puo' essere necessario un a ggiustamento della dose dei substrati sensibili al CYP3A4 e dei substrati sensibili al CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico, dal momento che Ranexa puo' aumentare la concentrazione plasmatica di questi farmaci. Sulla base dei dati disponibili la ranolazina risulta essere uninibitore lieve del CYP2D6. Ranexa 750 mg due volte al giorno aumenta le concentrazioni plasmatiche di metoprololo di 1.8 volte. Quindi l'e sposizione al metoprololo o ad altri substrati del CYP2D6 (es. propafenone e flecainide o, in misura minore, antidepressivi triciclici e antipsicotici) potrebbe subire un aumento durante la somministrazione concomitante con Ranexa e potrebbero essere richiesti dosi inferiori di questi medicinali. La capacita' di inibizione del CYP2B6 non e' stata valutata. Si consiglia di procedere con cautela durante la somministrazione concomitante con substrati del CYP2B6. Digossina: un aumento medio delle concentrazioni plasmatiche della digossina di 1,5 volte e' stato riportato in seguito alla somministrazione concomitante di Ranexa edigossina. Di conseguenza e' necessario effettuare il monitoraggio de i livelli della digossina dopo l'inizio e alla cessazione della terapia con Ranexa. Simvastatina: il metabolismo e la clearance della simvastatina dipendono fortemente dal CYP3A4. Ranexa 1000 mg due volte al giorno ha aumentato di circa 2 volte le concentrazioni plasmatiche dellasimvastatina come lattone e come acido. Rabdomiolisi e' stata associa ta con alte dosi di simvastatina e casi di rabdomiolisi sono stati osservati in pazienti in trattamento con Ranexa e simvastatina, in esperienze post-marketing. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg una volta al giorno in pazienti che assumono Ranexa a qualsiasi dose. Atorvastatina: Ranexa 1000 mg due volte al giorno ha aumentato C max e AUC di atorvastatina 80 mg una volta al giorno rispettivamente di 1,4 e 1,3 volte, e ha modificato C max e AUC dei metaboliti della atorvastatina di meno del 35%. In caso di somministrazione concomitante di Ranexa si raccomanda di limitare la dose di atorvastatina e di eseguire un appropriato monitoraggio clinico. In caso di somministrazione concomitante di Ranexa si raccomanda di limitare la dose di altre statine, metabolizzate da CYP3A4. Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus. Concentrazioni plasmatiche aumentate di tacrolimus, un substrato del CYP3A4, sono state osservate in pazienti a seguito di somministrazione di ranolazina. Si raccomanda che i livelli di tacrolimus nel sangue siano monitorati durante la co-somministrazione di Ranexa e tacrolimus e chela dose di tacrolimus venga aggiustata di conseguenza. Cio' e' anche raccomandato nel caso di altri substrati del CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico. Farmaci trasportati dall'OCT2 (trasportatore catione organico-2): l'esposizione plasmatica della metformina (1000 mg due volte al giorno) e' aumentata di 1,4 volte e 1,8 volte in soggetti condiabete mellito di tipo 2 in caso di somministrazione concomitante di Ranexa rispettivamente 500 mg e 1000 mg due volte al giorno. L'esposi zione di altri substrati OCT2 - ad esempio pindololo e vareniclina - puo' essere influenzata in misura simile. Esiste il rischio teorico cheil trattamento concomitante con la ranolazina e altri farmaci che pro lungano l'intervallo QTc induca un'interazione farmacodinamica, facendo aumentare il rischio di possibili aritmie ventricolari. Tra questi farmaci figurano alcuni antistaminici, come la terfenadina, l'astemizolo o la mizolastina, alcuni antiaritmici, come la chinidina, la disopiramide o la procainamide, l'eritromicina e gli antidepressivi triciclici, come l'imipramina, la doxepina o l'amitriptilina.

EFFETTI INDESIDERATI

Gli effetti indesiderati nei pazienti in trattamento con Ranexa sono di solito lievi o moderati e spesso si sviluppano nelle prime due settimane di trattamento. Essi sono stati riportati nel corso del programmadi sviluppo clinico di fase III, che ha coinvolto complessivamente 10 30 pazienti con angina cronica trattati con Ranexa. Segue un elenco degli eventi avversi considerati almeno possibilmente correlati al trattamento, classificati per sistema, organo e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10.000). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comuni : anoressia, riduzione dell'appetito, disidratazione; raro : iponatriemia Disturbi psichiatrici. Non comuni: ansia, insonnia, stato confusionale, allucinazioni; rari : disorientamento. Patologie del sistema nervoso. Comuni: capogiri, cefalea; non comuni: letargia, sincope, ipoestesia, sonnolenza, tremore, capogiro posturale, parestesia; rari: amnesia, abbassamento del livello di coscienza, perdita di coscienza, coordinazione anomala, andatura anomala, parosmia. Patologie dell'occhio. Non comuni: visione sfocata, disturbo della vista, diplopia.Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comuni : vertigine, tinn ito; rari: insufficienza uditiva. Patologie vascolari. Non comuni: vampata di calore, ipotensione; rari: freddo alle estremita', ipotensioneortostatica. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non c omuni: dispnea, tosse, epistassi; rari: senso di oppressione alla gola. Patologie gastrointestinali. Comuni : stipsi, vomito, nausea; non comuni: dolore addominale, secchezza delle fauci, dispepsia, flatulenza,fastidio allo stomaco; rari: pancreatite, duodenite erosiva, ipoestes ia orale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comuni:prurito, iperidrosi; rari: angioedema, dermatite allergica, orticaria , sudorazione fredda, eruzione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comuni: dolore alle estremita', crampo muscolare, gonfiore articolare, debolezza muscolare. Patologie renali e urinarie. Non comuni: disuria, ematuria, cromaturia, rari:insufficienza renale acuta, ritenzione urinaria. Patologie dell'appar ato riproduttivo e della mammella. Rari: disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comuni: astenia; non comuni: affaticamento, edema periferico. Esami diagnostici. Non comuni: aumento della creatininemia, aumento dell'azotemia, intervallo QT corretto prolungato, innalzamento della conta piastrinica o dei globuli bianchi, perdita di peso; rari: innalzamento degli enzimi epatici. Il profilo degli eventi avversi in genere e' risultato simile nello studio MERLIN-TIMI 36. In questo studio a lungo termine e' stata riportata anche insufficienza renale acuta, con una incidenza minore dell'1% sia nei pazienti trattati con ranolazina che in quelli trattati con placebo. Le valutazioni dei pazienti che potrebbero essere considerati piu' a rischio di eventi avversi durante il trattamento con altri medicinali antianginosi, come i pazienti diabetici, quelli con scompenso cardiaco di classe I e II, o con patologia ostruttiva delle vie aeree hanno confermato che queste condizioni non sono associatea incrementi clinicamente significativi dell'incidenza degli eventi a vversi. Un'aumentata incidenza di eventi avversi e' stata osservata nei pazienti trattati con ranolazina nello studio RIVER-PCI, nel quale ai pazienti con rivascolarizzazione incompleta dopo PCI sono stati somministrati fino a 1000 mg di ranolazina due volte al giorno o placebo per circa 70 settimane. In questo studio, vi e' stato un piu' elevato tasso di segnalazioni per insufficienza cardiaca congestizia nel gruppotrattato con ranolazina (2,2% vs 1,0% con placebo). Inoltre, l'attacc o ischemico transitorio si e' verificato piu' frequentemente nei pazienti trattati con 1000 mg di ranolazina due volte al giorno rispetto alplacebo (1,0% vs 0,2% rispettivamente); tuttavia, l'incidenza di ictu s e' risultata sovrapponibile nei due gruppi di trattamento (ranolazina 1,7% vs placebo 1,5%). Pazienti anziani, con insufficienza renale o sottopeso : in generale, gli eventi avversi si sono verificati piu' difrequente tra i pazienti anziani e tra i pazienti con insufficienza r enale; tuttavia la tipologia degli eventi in questi sottogruppi e' risultata simile a quanto osservato nella popolazione generale. Tra gli eventi piu' comunemente riportati, quelli che seguono si sono verificati, con Ranexa (frequenze corrette rispetto al placebo), piu' spesso nei pazienti anziani (>= 75 anni) che in quelli piu' giovani (< 75 anni): stipsi (8% vs 5%), nausea (6% vs 3%), ipotensione (5% vs 1%) e vomito (4% vs 1%). Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina >= 30-80 ml/min) rispetto ai pazienti con una funzionalita' renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/min), gli eventi piu' comunemente riportati, frequenze corrette rispettoal placebo, includono: stipsi (8% vs 4%), capogiri (7% vs 5%) e nause a (4% vs 2%). In generale, la tipologia e la frequenza degli eventi avversi riferiti dai pazienti con basso peso corporeo (<= 60 kg) sono risultati simili a quelli dei pazienti con peso superiore (> 60 kg); tuttavia, le frequenze corrette rispetto al placebo degli eventi avversi comuni che seguono,, sono risultate piu' elevate nei pazienti di bassopeso rispetto a quelli di peso piu' elevato: nausea (14% vs 2%), vomi to (6% vs 1%) e ipotensione (4% vs 2%). Risultati di laboratorio : piccoli innalzamenti reversibili nei livelli di creatinina sierica, prividi rilevanza clinica, sono stati osservati in soggetti sani e in pazi enti trattati con Ranexa, senza che vi fosse associata alcuna tossicita' renale. Uno studio sulla funzionalita' renale in volontari sani ha dimostrato una riduzione della clearance della creatinina senza alterazione della velocita' di filtrazione glomerulare, compatibile con l'inibizione della secrezione di creatinina a livello dei tubuli renali. Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

La quantita' di dati riguardanti l'uso della ranolazina in donne in gravidanza e' limitata. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embriotossici. Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. Ranexa non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessita'. Non e' noto se la ranolazina sia escreta nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sui ratti hanno evidenziato l'escrezione della ranolazina nel latte materno (permaggiori informazioni vedere paragrafo 5.3). Non e' possibile esclude re un rischio per il lattante. Il farmaco non deve essere usato durante l'allattamento. Negli animali, studi sulla riproduzione non hanno indicato nessun effetto avverso sulla fertilita'. L'effetto di ranolazina sulla fertilita' umana non e' conosciuto.